一線用藥的EGFR抑制劑治療臨床選擇型非小細胞肺癌有效性的系統評價

田春琴 趙新漢 耿會生 崔立春 王旋 杜建飛

·論著·

一線用藥的EGFR抑制劑治療臨床選擇型非小細胞肺癌有效性的系統評價

田春琴1，2趙新漢1耿會生3崔立春2王旋2杜建飛2

目的系統評價并對比表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)與化療對一線治療臨床選擇型NSCLC患者的療效。方法自PubMed、Cochrane library、EMBASE中檢索相關的主題詞及自由詞，收集EGFR-TKIs與化療相比一線治療臨床選擇型NSCLC療效的隨機對照研究文獻(randomized controlled trials, RCT)。按納入標準及排除標準篩選文獻，采用cochrane偏倚風險評估表對納入文獻進行質量評價，自納入文獻中提取有效數據，應用RevMan 5.3.5和STATA 12.0分析并對比臨床選擇型NSCLC患者在EGFR-TKIs治療中的療效。采用敏感性分析和發表偏倚分析評價結果的穩定性和可靠性。結果共納入5篇RCT文獻，共1 719例患者，Meta 分析結果顯示：對于臨床選擇型(亞裔、腺癌、不吸煙)的NSCLC患者：一線EGFR-TKIs(吉非替尼)治療與化療相比，總生存期(overall survival, OS)、無進展生存期(progress free survival, PFS)、相對危險度(risk ratio, RR)無明顯差異；EGFR-TKIs聯合化療的一線治療與單純化療相比，OS、PFS、RR無明顯差異。結論對比化療，選擇型NSCLC患者一線EGFR-TKIs治療無獲益。

非小細胞肺癌； 表皮生長因子受體抑制劑； 化療； 隨機對照試驗

全球癌癥發病的最新統計資料顯示肺癌發病率和死亡率仍呈逐年上升趨勢，肺癌的發病率和死亡率已居我國惡性腫瘤的第一位[1]。非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的80%～85%，大約30%～40%的NSCLC診斷時已屬于晚期[2〗。Ⅳ期未治的非小細胞肺癌平均生存時間僅4～6個月，長期存活率也非常低，晚期NSCLC由于治療手段有限，5年生存率不超過15%，對晚期NSCLC的治療是目前最為活躍的臨床研究領域之一。

對于表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)抑制劑治療NSCLC患者的臨床效果，國內外有各種相關報道。本研究將EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達克替尼和埃克替尼)治療NSCLC的有效性作為評價指標，系統評價EGFR-TKIs一線治療臨床選擇型NSCLC患者的療效，以期為臨床醫生合理用藥提供真實可靠的依據。

資料和方法

一、研究對象

臨床選擇型NSCLC患者是指與EGFR基因突變的危險因素(如：亞洲國籍、腺癌、女性、吸煙、年齡等)相關而被納入EGFR基因突變可能性高的NSCLC患者。確診的NSCLC患者，已進行組織學或者細胞學病理檢測，證實為鱗狀細胞癌、腺癌、混合癌、大細胞未分化癌、細支氣管肺泡癌等各病理類型，而且NSCLC患者分期應以TNM分期系統中的ⅢB期和Ⅳ期為主，可以包括少量的新輔助化療的低分期NSCLC患者。研究中包含有各個患者的美國東部腫瘤協作組(ECOG)制定的活動狀態評分或者WHO活動狀態評分報告。

對患者年齡、性別構成比不做限定，對研究中無論患者在化療前是否已進行過手術切除治療或者進行放射治療也不限定，但是在化療或者EGFR抑制劑靶向治療過程中不能同時伴有放射或者其他治療方案。以上這些信息在所要比較的兩組內應基本均等，以保證研究基線資料的均衡。

二、臨床試驗的納入標準

研究納入的標準依據PICOS原則制定，即P：patients/participates，研究對象；I：intervention，干預措施；C：Comparsion，對照措施；O：outcomes，結果；S：study，研究類型。

三、干預措施

患者被隨機入組后，按照不同的治療方案進行干預： ①一線用藥的EGFR抑制劑對比化療藥物治療臨床選擇型NSCLC患者的研究：試驗組為EGFR抑制劑干預，對照組為常規化療干預；②作為一線用藥的EGFR抑制劑聯合化療對比單純化療治療臨床選擇型NSCLC患者的研究：試驗組為EGFR抑制劑+化療干預，對照組為常規化療干預。分析結果指標：無進展生存期、總體生存期、客觀反應率。

四、 研究設計

需要納入的研究應為EGFR抑制劑治療NSCLC患者的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，不論方法學質量。

1. 文獻檢索策略: 英文數據庫PubMed、Cochrane library、EMBASE采用主題詞結合自由詞的檢索策略：epidermalgrowthfactorreceptor，“Receptor,EpidermalGrowthFactor”，gefitinib，erlotinib，afatinib，dacomitinib，icotinib，“Chemotherapy,Adjuvant”，“Chemotherapy,Cancer,RegionalPerfusion”，Chemotherapy，nosmallcelllungcancer，“Carcinoma,Non-Small-CellLung”，“LungNeoplasms”，randomizedcontrolledtrial*，clinicaltrial*，randomallocat*，random*，double-blind*，single-blind*。為減少文獻漏檢以Google Schoolar輔助檢索，同時對納入文獻的參考文獻進行檢查，以盡查全。

2. 文獻的納入: 通過上述途徑檢索文獻后，通過閱讀題目和摘要初步判斷文獻是否和本次研究相關，留取符合及可能符合的文獻資料，然后獨立閱讀研究的文題、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，進一步對可能符合的研究閱讀全文，最后判斷是否符合納入標準。納入文獻后需提取資料，主要包括：①一般信息：文題、作者、發表年限、出處；②研究特征：每個研究所納入對象的一般情況、各組患者的基線情況和具體的干預措施；③最后的結果測量指標等。

3. 納入文獻的質量評價: 通過以上方法納入文獻后對試驗的設計方案進行評價，評價標準參考Cochrane協作網RCT的風險偏倚評估量表進行。

4. 數據的提取與分析

(1) 資料提取：按照基線資料表中的內容，提取相關信息：文獻的一般資料，包括文獻的作者，發表日期；文獻的研究特征，包括RCT的設計方案、研究對象的一般特征、干預措施；結局指標：無進展生存期、總體生存期和客觀反應率。

(2) 數據分析方法：提取得到的數據采用RevMan 5.3.5(Cochrane Collaboration)和STATA 12.0(Stata Corp, College station, TX)進行分析處理。采用I2對納入的各RCT間的異質性進行檢驗。以往的研究在合并時，通常情況下如果I2<50%，則認為研究的各RCT之間異質性較小，采用固定效應模型(fixed effects model)對數據進行分析；若I2>50%，在排除方法學和臨床異質性后選擇隨機效應模型(random effects model)合并效應量，或者采用亞組分析減小異質性。為了確定EGFR抑制劑確實有效，本研究在合并過程中主要選擇隨機效應模型，因為其可信區間寬，更不容易得到有差異的結果，如若隨機效應模型能檢測到差異，固定效應模型也必能檢測到差異。

本研究所納入的文獻均為RCT，考慮到結果的易解釋性，提取數據主要為風險比(Hazard Ratio,HR)和相對危險度(risk ratio,RR)。對HR檢驗采用倒方差分析，對RR檢驗采用M-H法分析，當P<0.05時可認為差異有統計學意義。分析的結果采用國際通用的森林圖表示。發表偏倚采用漏斗圖檢測，圖示中的點代表納入的RCT，如果漏斗圖兩側基本對稱，則認為受發表偏倚影響較小。反之，則可能受發表偏倚影響較大。同時，為檢驗合并效應量的真實可靠程度，本研究對有差異的統計結果進行了敏感性檢驗。若結果仍相同，則認為結果分析結果可靠，若結果不同，則可能與混雜因素有關。

結 果

一、檢索流程和檢索結果

初檢各數據庫總計356篇文獻，通過閱讀標題、摘要，排除重復、綜述、非RCT共計281篇，初步納入75個RCT，經詳細閱讀全文后排除與納入條件不相符的47個研究，剩余28篇RCT，再排除6篇未報道感興趣指標的、17篇非本組的研究后，最終納入5篇RCT，具體分類見圖 1。

圖1 檢索流程

二、 作為一線用藥的EGFR抑制劑對比化療治療臨床選擇型NSCLC患者的療效

1. 納入文獻的一般情況: 該部分共納入2個RCT[2-3]，均為英文文獻，采用的EGFR抑制劑為吉非替尼，具體基線資料，見表1。

表1 納入Meta分析的2項研究的基本資料

表2 作為一線用藥的EGFR抑制劑對比化療治療臨床選擇型NSCLC患者的方法學偏倚

2. 納入文獻的方法學偏倚: 作為一線用藥的EGFR抑制劑對比化療治療臨床選擇型NSCLC患者的方法學偏倚，見表2。

3. Meta分析結果: 2012年，Han等[3]研究報道了1年內患者無進展生存期、總體生存期、客觀反應率。無進展生存期結果提示：相比單純化療，吉非替尼并不能增加臨床選擇型NSCLC患者的無進展生存期(HR=1.198；95CI%：0.944-1.520；P=0.138)和總體生存期(HR=0.932；95CI%：0.716-1.213；P=0.604)，也不能提高臨床選擇型NSCLC患者的客觀反應率(RR=1.455；95CI%：0.929-2.278；P=0.101)。同樣，2011年Fukuoka等[3]也指出：吉非替尼并不能增加臨床選擇型NSCLC患者的總體生存期(HR=0.90；95CI%：0.79-1.02；P=0.109)。

上述2個研究均報道了治療后患者的總體生存期，合并時其異質性為(P=0.82，I2=0%)，選用隨機效應模型合并HR值后發現：相比單純化療，吉非替尼并不能延長選擇型NSCLC患者的總體生存期(HR=1.06；95CI%：0.91-1.24；P=0.43)，見圖2。

圖2 作為一線用藥的EGFR抑制劑對比化療治療臨床選擇型NSCLC患者總體生存期的森林圖

EGFR-TKIs作為一線藥物治療臨床選擇型NSCLC患者，通過對無進展生存期、總體生存期的HR值和客觀反應率的RR值進行合并發現：EGFR抑制劑與單純化療相比，總體上并不能增加選擇型NSCLC患者的生存期，也不能提高該類患者的客觀反應率。

三、作為一線用藥的EGFR抑制劑聯合化療對比單純化療治療臨床選擇型NSCLC患者的療效

1. 納入文獻的一般情況: 該部分有3項RCT[4-6]符合納入條件，均為英文文獻，采用的EGFR抑制劑為厄洛替尼和吉非替尼，化療藥物選擇培美曲塞+順鉑、吉西他濱、紫杉醇+卡鉑，具體的基線資料，見表3。

2. 納入研究的方法學偏倚: 我們采用Cochrane手冊推薦的評價標準對納入的RCT進行了偏倚分析，具體見表4。其中大多數研究均沒有詳細報告隨機序列的產生方法，亦未報道分配隱藏和盲法的實施情況，但對退出人員的報告較為清楚詳細。此外，評價后出現選擇性偏倚和其他偏倚的風險均較小。總體上，在此部分納入的3個RCT質量不高。

3. Meta分析結果

(1)無進展生存期： 3個研究均報道了治療后患者的無進展生存期，共有3組數據，按照吉非替尼和厄洛替尼將其歸類發現：吉非替尼聯合化療亞組異質性為(P=0.16，I2=48%)。本研究選擇隨機效應模型合并HR值后發現：吉非替尼聯合化療亞組不能延長臨床選擇型NSCLC患者的無進展生存期(HR=0.75；95CI%：0.44-1.30；P=0.31)，厄洛替尼聯合化療亞組也不能起到這樣的效果(HR=1.30；95CI%：0.63-2.68；P=0.48)，總體上結果提示EGFR抑制劑不能延長臨床選擇型NSCLC患者的無進展生存期(HR=0.87；95CI%：0.56-1.36；P=0.54)，具體結果見圖3。

圖3 作為一線用藥的EGFR抑制劑聯合化療對比單純化療治療臨床選擇型NSCLC患者無進展生存期的森林圖

表3 作為一線用藥的EGFR抑制劑聯合化療對比單純化療治療臨床選擇型NSCLC患者RCT基線資料

表4 作為一線用藥的EGFR抑制劑聯合化療對比單純化療治療臨床選擇型NSCLC患者RCT的方法學偏倚

(2)總體生存期：只有Choi等[7]2013報道了治療后患者的總體生存期，吉非替尼亞聯合化療不能延長臨床選擇型NSCLC患者的總體生存期(HR=0.95；95CI%：0.58-1.56；P=0.84)，具體結果見圖 4。

圖4 作為一線用藥的EGFR抑制劑聯合化療對比單純化療治療臨床選擇型NSCLC患者總體生存期的森林圖

(3)客觀反應率：有2個RCT報道了治療后患者的客觀反應率[5,7]，按照吉非替尼和厄洛替尼將其歸類發現：吉非替尼聯合化療亞組(RR=1.11；95CI%：0.66-1.86；P=0.70)和厄洛替尼聯合化療亞組(RR=0.54；95CI%：0.05-5.59；P=0.60)均不能提高臨床選擇型NSCLC患者的客觀反應率，總體上結果提示EGFR抑制劑也不能提高臨床選擇型NSCLC患者的客觀反應率(RR=1.07；95CI%：0.65-1.76；P=0.79)，結果見圖 5。

圖5 作為一線用藥的EGFR抑制劑聯合化療對比單純化療治療臨床選擇型NSCLC患者客觀反應率的森林圖

EGFR-TKIs聯合化療與作為一線藥物治療臨床選擇型NSCLC患者，通過對無進展生存期、總體生存期的HR值和客觀反應率的RR值進行合并發現：EGFR抑制劑聯合化療與單純化療相比，總體上并不能增加床選擇性NSCLC患者的生存期，也不能提高該類患者的客觀反應率。

討 論

21世紀在肺癌治療的領域達成的共識是傳統治療模式已經進入了一個平臺期，肺癌的治療急需尋找新的突破。隨著分子生物學及遺傳學的發展，分子靶向藥物的研發與應用為 NSCLC 的治療開啟了一條新途徑，逐漸成為晚期非小細胞肺癌的希望。

隨著對腫瘤分子生物學的不斷深入研究，人們對腫瘤的發生和發展的信號轉導通路認識越來越清晰，針對腫瘤細胞信號轉導通路的靶向治療藥物逐漸成為人們研究的熱點。分子靶向治療肺癌已取得了重大突破，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶為靶點的EGFR-TKIs成為晚期NSCLC治療的主要手段。

EGFR 通路是促進腫瘤細胞增殖和侵襲的關鍵信號轉導通路，針對該信號通路進行干預成為一個有前途的肺癌治療策略。其中，特別是 EGFR-TKIs的上市，為晚期 NSCLC 患者帶了福音。EGFR-TKIs靶向于表皮生長因子受體，其通過競爭性與 EGFR-TKIs 催化區域的 Mg-ATP 位點結合，抑制EGFR細胞內酪氨酸激酶區域的自身磷酸化，阻斷表皮生長因子受體下游信號傳遞，從而抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移 ，它們與 ATP 位點的結合是非共價鍵結合，屬于可逆性 TKIs[8]。因EGFR-TKIs具有特異性強、療效顯著、不良反應小等優點，已逐步成為 NSCLC 重要治療手段手段之一，并被推薦為晚期NSCLC化療失敗后的標準治療方案。EGFR-TKIs的應用為NSCLC患者提供了更多的治療機會，極大的改變了晚期NSCLC的預后。

由于EGFR-TKIs 藥物有其特定的靶點，故不能使所有 NSCLC 患者均從中獲益。2004年，Lynch等[9]和 Paez等[10]相繼發表了關于 EGFR-TKIs獲益人群的報道，結果顯示：存在 EGFR 基因突變的患者，接受 EGFR-TKIs治療的有效率可高達 70%～80%，而無EGFR基因突變的有效率不到10%。其后，日本及我國等亞洲學者也相繼發表了該方面的報道，研究中發現 EGFR 基因突變與種族、性別、吸煙情況、腫瘤病理類型相關，其中亞裔、女性、非吸煙、腺癌患者的突變率最高，可高達 60%[10-11]。基于以上研究結果，針對經 EGFR基因突變檢測篩選后的人群進行的大規模臨床研究，均取得了顯著的治療效果。

本研究Meta 分析結果發現：相比化療，作為一線用藥的EGFR抑制劑無論是否聯合化療應用于臨床選擇型NSCLC患者均不能起到有效的治療作用。

TAILOR是一項大型多中心RCT研究[13]，其中肺腺癌占69%、不吸煙占22%，在這些優勢人群中，化療帶來的獲益明顯大于厄洛替尼，因此，臨床病理學特征僅作為肺癌患者選擇治療策略的參考，而不是主要依據，故不推薦根據臨床特征來選擇應用EGFR-TKIs。決定肺癌患者接受化療還是靶向治療的主要因素是EGFR突變狀態。Kris等[14]研究顯示：亞裔晚期肺腺癌患者EGFR敏感突變率可達51.4%，故而，應針對此類患者行EGFR基因檢測，從而指導肺癌的個體化精確治療。

本研究存在的局限性：①每個部分納入研究過少，而且有些研究為Ⅱ期臨床試驗；②不同人種、年齡、性別、NSCLC的病理可能都是混雜因素，但是研究有限、不能對這些混雜因素進行區分，也不能采用Meta回歸分析來探尋混雜因素；③EGFR抑制劑包括很多藥物，其中常用的為吉非替尼、厄洛替尼等，其他的阿法替尼、達克替尼和埃克替尼研究甚少。不同藥物的作用機理也稍有不同，限制了本研究結論。尚需多國、多中心的高質量、大樣本的隨機臨床對照試驗，才能進一步驗證 EGFR-TKIs 作為一項方案治療NSCLC 患者的療效。

本研究納入的研究均為近年來具有代表性的、高質量的 RCT，納入文獻無明顯發表偏倚，得到的結果有一定論證強度。

盡管對EGFR-TKIs治療非小細胞性肺癌有效性的系統評價研究取得了一些進展，但是肺癌的靶向治療仍面臨許多挑戰，例如：①大多數腫瘤的發生機制復雜，其調控系統是一個復合的、多因素交叉的復雜網絡，僅僅應用針對一兩個靶點的藥物很難達到根治腫瘤的目的，多數分子靶向藥物的有效率也僅為10%左右；②正確、高效解讀NGS提供地大量基因組信息，挑選、驗證、鑒定具有決定性作用的肺癌驅動基因，目前仍面臨挑戰；③我國目前驅動基因的檢測率僅33%左右，EGFR敏感突變的NSCLC患者僅有59%享受到靶向治療的奇效，主要原因與有無合適的臨床標本、醫師的認識水平、患者的意愿和經濟狀況、醫院的管理等密切相關，個體化精準治療任重而道遠；④晚期肺癌診療策略的選擇、耐藥性的監測方面，“液態活檢”將發揮重要作用，但尚需進一步解決遇到的困難，才能使其真正應用到臨床實踐中；⑤肺鱗癌驅動基因擴增、突變和多個信號通路異常，其遺傳學改變遠比腺癌復雜，需要聯合不同作用機制的藥物來打破信號通路分子網絡，進而才能獲取較為理想的療效；⑥可能因缺乏相應的預測療效的生物標志物、主次不清的多靶點、獲益人群不明確等因素，多數多靶點TKIs療效不佳，尚需進一步的研究解決上述問題，以期實現EGFR-TKIs療效的最大化；⑦腫瘤在發生、發展的初期可能源于單一基因突變，隨著腫瘤細胞的不斷增殖，可能發生新的基因突變并耐藥，多項研究提示多靶點藥物的使用、靶向藥物的聯合、靶向與化療的聯合等都有助于克服耐藥，最終使患者最大程度的獲益，但仍需不斷研究克服繼發耐藥的策略；⑧分子靶向藥物的研究和開發存在巨大風險；⑨分子靶向藥物的潛在和長期毒性也不容忽視。

1 錢桂生. 肺癌不同病理類型發病率的變化情況及原因[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2011, 4(1): 1-6.

2 楊玲, 李連弟, 陳育德, 等. 中國肺癌死亡趨勢分析及發病、死亡的估計與預測[J]. 中國肺癌雜志, 2005, 8(4): 274-278.

3 Han JY, Park K, Kim SW, et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung[J]. J Clin Oncol, 2012, 30 (10): 1122-1128.

4 Fukuoka M, Wu YL, ThongprasertS, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase Ⅲ, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol, 2011, 29(21): 2866-2874.

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7 Choi YJ, Kim SW, Lee DH, et al. Paclitaxel/carboplatin (pc) intercalated with gefiinib or paclitaxel/carboplatin (pc) for advanced non-small cell lung cancer (nsclc) in selected population who were smoker or wild-type EGFR: randomized phase ii study[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(15)：e19079.

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9 Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med, 2004, 50(21): 2129-2139.

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13 Garassino MC, Martelli O, Broggini M, et al. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomized controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(10): 981-988.

14 Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs[J]. JAMA, 2014, 311(19): 1998-2006.

(本文編輯：王亞南)

田春琴，趙新漢，耿會生，等. 一線用藥的EGFR抑制劑治療臨床選擇型非小細胞肺癌有效性的系統評價[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(4)： 450-456.

System evalution on effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy in treatment of clinical-selected non-small-cell lung carcinoma

TianChunqin1，2,ZhaoXinhan1,GengHuisheng3,CuiLichun2,WangXuan2,DuJianfei2.

1OncologyDepartmentofXi′anjiaotonguniversityfirstaffiliatedhospital,xian710061China;2OncologyDepartmentoftheInternationalcooperationChang′anHospital,Xi′anChina710016;3RadiotherapyCentreDepartmentoftheInternationalcooperationChang′anHospital,xi′an710016China

Correspondingauthor：TianChunqin,Email: 327328758@126.com

Objective To analyze the effectiveness of epithelial growth factor receptor-TKIs(EGFR-TKIs) compared with chemotherapy on the clinical-selected patients. Method Randomized controlled trials(RCT) evaluating the effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first line treatment of the clinical-selected NSCLC were obtained from PubMed, the Cochrane library and EMBASE. All literatures were assessed by the inclusion and exclusion criteria, quality assessment and data abstraction. The Meta analysis was performed by RevMan 5.3.5 (Cochrane Collaboration) and STATA 12.0 (STATA Corp, College station, TX) software and was contrasted in EGFR TKIs-treatment of the clinical-selected NSCLC patients curative effect. The stability and reliability were evaluated by sensitivity analysis and publication bias analysis. Results A total of 5 trials with 1 719 patients were included in the meta-analysis. The RR, PFS and OS of clinical-selected NSCLC patients treated with EGFR-TKIs alone or EGFR-TKIs in combination with chemotherapy as first-line therapy didn′t significantly increased compared with that of the patients treated with chemotherapy. Conclusion EGFR-TKIs therapy as first-line treatment was not suit for clinical-selected NSCLC patients.

Non-small-cell lung carcinoma; Epidermal growth factor receptor; Chemotherapy; Randomized controlled trial

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.018

710061 西安，西安交通大學第一附屬醫院腫瘤科1710016 西安，國際合作長安醫院腫瘤科2710016 西安，國際合作長安醫院放療中心3

田春琴， Email: 327328758@126.com

R563

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2016-06-24)