噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅吸入對高海拔慢性肺心病氣道炎癥和呼吸功能的影響

馮恩志 林麗霞 殷和 楊生岳

·論著·

噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅吸入對高海拔慢性肺心病氣道炎癥和呼吸功能的影響

馮恩志1林麗霞2殷和1楊生岳1

目的探討噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅吸入對高海拔慢性肺心病(HACCP)患者氣道炎癥和呼吸功能的影響。方法128例HACCP患者隨機分為觀察組和對照組，每組64例。2組在抗感染、祛痰、茶堿、氧療常規治療的基礎上，觀察組給予噻托溴銨(18 μg/次，每日1次)聯合布地奈德福莫特羅吸入(160 μg/4.5 μg/次，每日2次)；對照組僅給予噻托溴銨吸入，劑量同觀察組。治療前、治療6周后進行肺功能、動脈血氣、誘導痰TNF-α、IL-6、運動耐力測定及BODE指數評估。結果治療后，觀察組和對照組的FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2、6MWD[分別為(45.3±6.7)%、(47.8±7.1)%、(51.5±5.8)mmHg、(421.5±52.8)m和(40.1±6.5)%、(43.4±6.7)%、(47.7±5.4)mmHg、(378.7±50.4)m]較治療前[分別為(35.4±6.6)%、(39.3±7.1)%、(42.6±5.5)mmHg、(342.6±55.5)m和(34.9±6.4)%、(38.6±7.0)%、(42.0±5.5)mmHg、(340.5±52.4)m]顯著升高(均P<0.01)，PaCO2、誘導痰TNF-α、IL-6水平、BODE指數[分別為(47.8±5.8)mmHg、(35.7±6.7)ng/L、(27.5±5.4)ng/L、(4.4±0.8)和(51.2±5.6)mmHg、(40.3±6.4)ng/L、(31.2±5.6)ng/L、(5.2±0.8)]較治療前[分別為(56.8±6.1)mmHg、(48.6±6.6)ng/L、(35.5±6.2)ng/L、(6.1±0.9)和(56.1±5.9)mmHg、(47.9±6.2)ng/L、(34.9±6.6)ng/L、(6.0±0.8)]顯著降低(均P<0.01)。觀察組與對照組比較差異非常顯著(均P<0.01)。6MWD與TNF-α、IL-6顯著負相關，與FEV1% pred、PaO2顯著正相關(均P<0.001)；BODE指數與TNF-α、IL-6顯著正相關，與FEV1% pred、PaO2顯著負相關(均P<0.001)。結論噻托溴銨聯合LABA+ICS或單純噻托溴銨氣道吸入均能顯著地改善HACCP患者的氣道炎癥、呼吸功能，提高運動耐力和生活質量，噻托溴銨聯合LABA+ICS的療效優于單純噻托溴銨。

肺疾病，慢性阻塞性； 肺心病； 呼吸功能； 運動耐力； 噻托溴銨； 布地奈德福莫特羅； 高海拔

慢性肺心病(chronic cor pulmonale, CCP)是由肺、胸廓或肺動脈的慢性病變引起的肺循環阻力增加、肺動脈高壓，進而導致右心室肥厚、擴張，甚至發展為右心衰竭的疾病[1]。我國CCP絕大多數是由慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)發展而來。CCP的治療目的是延緩病情進展，改善或阻止肺功能進行性惡化，提高生活質量。COPD患者吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroids, ICS)+長效β受體激動劑(long-acting β-agonists, LABA)可減少其急性加重次數，減輕癥狀，改善肺功能，提高生活質量[2-5]，但對高海拔CCP(HACCP)患者用ICS聯合LABA吸入治療是否具有上述效果，研究報道少見。本研究旨在探討噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅氣道吸入治療對HACCP患者氣道炎癥、呼吸功能及運動耐力的影響。

資料與方法

一、研究對象

本研究采用前瞻性隨機對照研究。選擇2013年10月至2016年6月由青藏高原(海拔2 260 m～3 400 m)地區來我院住院的HACCP患者128例，男76例，女52例，年齡52～76歲，平均(57.8±8.7)歲。納入標準：①CCP的診斷符合全國標準，其原發病因均為COPD；②COPD按照中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》標準判斷[6]，均為急性加重期。排除標準：①支氣管哮喘及氣道高反應性；②冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺纖維化、原發性肺動脈高壓癥、高原肺動脈高壓癥等其它心肺疾病；③2周內應用過β2-受體激動劑和糖皮質激素；④對抗膽堿能藥物或其它吸入藥物過敏。將128例患者隨機分為噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅吸入(觀察組)和單純噻托溴銨吸入(對照組)2組，每組64例。觀察組男37例，女27例，年齡53～75歲，平均(57.9±8.8)歲；對照組男39例，女25例，年齡52～76歲，平均(57.7±8.6)歲。兩組的年齡、性別差異無顯著性(P>0.05)。所有受試者均簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會批準。

二、研究方法

1. 治療方法：2組患者在抗感染、祛痰、茶堿、氧療等常規治療的基礎上，觀察組給予噻托溴銨干粉劑(應用HandiHaler吸入裝置吸入，18 μg/次，每日1次)聯合布地奈德福莫特羅(160 μg/4.5 μg/次，每日2次)氣道吸入；對照組僅給予噻托溴銨干粉劑吸入，用量同觀察組。兩組患者均完成試驗，無退出者。在治療前和治療6周后分別測定運動耐力、肺功能、動脈血氣、誘導痰腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素-6(interleukin, IL-6)。

2. 肺功能測定：用肺功能儀(spirolab-Ⅱ型)測定1 s用力呼氣容積(FEV1)占預計值的百分比(FEV1%pred)、FEV1/用力肺活量 (FVC) 比值 (FEV1/FVC)，連續測3次，取其最大值計算。按文獻要求進行質量控制[7]。

3. 動脈血氣分析：在未吸氧條件下，取股動脈血2 ml，用血氣分析儀(Opticla-Ⅱ型)測定動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。

4. 誘導痰采集及處理： 受試對象于清晨用清水嗽口5次，以3%生理鹽水30 ml超聲霧化吸入15～30 min后，深咳收集痰液5～10 ml；采集無唾液成分的痰液用等量二硫蘇糖醇混合，以離心半徑15 cm，2 000 r/min 4 ℃離心20 min，取上清液置于-80 ℃冰箱凍存備測。

5. 誘導痰TNF-α、IL-6測定：采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測誘導痰TNF-α、IL-6濃度，試劑盒由北京東亞免疫研究所提供，嚴格按試劑盒說明書要求操作完成。

6. 運動耐力測定和BODE指數評分：用6 min步行距離(6 MWD)評價運動耐力。在室內平直的30 m長走廊內盡可能地快步來回行走，測量6 min所能行走的距離。用體質量指數、FEV1% pred、6 MWD、MMRC計算BODE指數[8]。

三、統計學方法

結 果

一、2組治療前后肺功能和動脈血氣指標變化的比較

治療前，2組間FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后2組FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2均顯著升高，PaCO2顯著降低(P<0.01)，觀察組較對照組變化更明顯，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

二、2組治療前后誘導痰炎癥細胞因子、運動耐力及BODE指數的比較

治療前，2組間誘導痰中TNF-α、IL-6水平、6 MWD、BODE指數差異無統計學意義(均P>0.05)。與治療前比較，治療后2組誘導痰中TNF-α、IL-6水平、BODE指數顯著降低，而6 MWD顯著增加(均P<0.01)，觀察組較對照組變化更顯著，差異有統計學意義(均P<0.01)，見表2。

三、治療后6 MWD、BODE指數與細胞因子、肺功能及動脈血氣指標的相關性

128例患者治療后，6MWD與TNF-α、IL-6顯著負相關，與FEV1% pred、PaO2顯著正相關(均P<0.001)；BODE指數與TNF-α、IL-6顯著正相關，與FEV1% pred、PaO2顯著負相關(均P<0.001)，見表3。

表1 2組治療前后肺功能和動脈血氣指標變化的比較±s)

注：aP<0.01vs. 治療前

表2 2組治療前后誘導痰細胞因子、運動耐力及BODE指數變化的比較±s)

注：aP<0.01vs. 治療前

表3 治療后6 MWD、BODE指數與細胞因子、肺功能及動脈血氣指標的相關性

討 論

IL-6主要由活化的單核細胞、巨噬細胞、T和B淋巴細胞、內皮細胞及成纖維細胞合成與釋放，它有多種生物學效應，可導致血管內皮細胞損傷，抑制內皮細胞修復，且引起氣道及肺泡結構和功能的改變，最終引起肺組織廣泛性損傷，加劇肺功能惡化，并參與COPD患者全身炎癥反應，是介導機體炎癥反應的重要炎癥細胞因子。TNF-α也是一種具有多種生物學活性的炎癥細胞因子，主要由單核細胞、肥大細胞、T淋巴細胞產生和分泌，它能通過本身的致炎作用及活化其它炎癥細胞因子如IL-6、IL-8、白三烯等的轉錄而參與COPD的免疫反應和炎癥損傷[9-10]。BODE指數是一個評估COPD患者健康相關生活質量的良好指標，它能更全面更準確地反映患者的病情嚴重程度，預示病情進展、預后及死亡率等。

新近研究報道，ICS聯合LABA可明顯改善平原地區COPD患者肺功能和呼吸困難癥狀，提高生活質量[11-12]。本研究結果顯示，高海拔地區由COPD引起的慢性肺心病患者，給予噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅吸入組和單純噻托溴銨吸入組治療后與治療前比較，FEV1% pred、FEV1/FVC、PaO2、6 MWD均顯著增高(均P<0.01)，PaCO2、誘導痰中TNF-α、IL-6水平、BODE指數均顯著降低(均P<0.01)，噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅吸入組較單純噻托溴銨吸入組各項指標比較改善更顯著(均P<0.01)。表明，噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅和單純噻托溴銨氣道吸入治療均能較好地抑制HACCP患者炎癥細胞因子，改善肺功能、動脈血氣，減輕臨床癥狀和呼吸困難程度，提高運動耐力和生活質量。但噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅氣道吸入治療的效果較單純噻托溴銨更好，這與文獻報道其治療平原COPD的結果基本一致[11-13]。其機制是長效β受體激動劑福莫特羅除了具有對β2受體高度的選擇性，顯著舒張支氣管作用外，同時也能抑制氣道平滑肌細胞的增值、炎癥細胞因子的合成與釋放及中性粒細胞的活化而起抗炎作用。糖皮質激素布地奈德吸入后直接進入氣道，與氣道細胞內糖皮質激素受體結合，形成有活性的類固醇復合物，從而抑制炎癥細胞因子的合成與釋放，減輕氣道水腫和炎癥，同時它又能上調β2受體數量，增強其敏感性。噻托溴銨是通過選擇性阻斷氣道平滑肌細胞的M1和M3受體而發揮長效舒張支氣管平滑肌的作用，同時抑制氣道腺體分泌及肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞和嗜酸粒細胞趨化因子，從而起到抑制氣道炎癥、氣道重塑和改善肺功能的作用[14-15]。噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅較單純噻托溴銨吸入治療效果更好，其機制可能是因為噻托溴銨與布地奈德福莫特羅聯合應用發揮了協同增效作用，更好地抑制了氣道炎癥反應和改善了氣道限閉程度[16]。

本研究結果還顯示，128例HACCP患者治療后，6 MWD與TNF-α、IL-6顯著負相關，與FEV1% pred、PaO2顯著正相關(均P<0.001)；BODE指數與TNF-α、IL-6顯著正相關，與FEV1% pred、PaO2顯著負相關(均P<0.001)，說明HACCP患者的運動耐力和生活質量隨著氣道炎癥的控制、呼吸功能的改善而改善。噻托溴銨可高選擇性地作用于M1和M3受體，抑制Ach的釋放，阻止Ach與M3受體結合，促使環一磷酸鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)含量升高，從而發揮擴張支氣管的作用[17-18]。

綜上所述，噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅或單純噻托溴銨氣道吸入均能較好地抑制HACCP患者的炎癥細胞因子，改善呼吸功能，減輕臨床癥狀和呼吸困難程度，提高運動耐力和生活質量，但噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅較單純噻托溴銨吸入治療效果更好。

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(本文編輯：張大春)

馮恩志，林麗霞，殷和，等. 噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅吸入對高海拔慢性肺心病氣道炎癥和呼吸功能的影響[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(4)： 436-440.

Effects of tiotropium bromide combined budesonide and formoterol by airway suction on airway inflammation and respiratory function in patients with chronic cor pulmonale at high altitude

FengEnzhi1,LinLixia2,YinHe1,YangShengyue1.

1CenterofDepartmentofRespiratoryMedicine,the4thHospital,LanzhouMilitaryCommand,PLA,Xining810007,China;2ArmyCadresaboveSandringhamRetreat,LanzhouMilitaryCommand,PLA,Lanzhou730000,China

Correspondingauthor：YangShengyue,E-mail:ysyday@163.com

Objective To explore the Effects of tiotropium bromide combined budesonide and formoterol by airway suction on airway inflammation and respiratory function in patients with chronic cor pulmonale at high altitude(HACCP). Methods 128 patients with HACCP were randomly divided into the observation group and control group, each group with 64 cases. The all patients in 2 groups

routine treatment of anti-infection, expectorant, theophylline, and oxygen therapy. The observation group received tiotropium bromide powder for inhalation (18 μg, once a day) combined budesonide/formoterol (160/5.4 μg, twice a day), and control group received alone tiotropium bromide powder for inhalation (18 μg, once a day) . All patients were examined for pulmonary function, arterial blood gas, level of induced sputum TNF-α, IL-6, 6MWD, and BODE index before and after 6 weeks treatment. Results after treatment, FEV1% pred, FEV1/FVC, PaO2, 6 MWD in observation group and control group were both significantly higher [(45.3±6.7)%, (47.8±7.1)%, (51.5±5.8)mmHg, (421.5±52.8)m and(40.1±6.5)%, (43.4±6.7)%, (47.7±5.4)mmHg, (378.7±50.4)m, respectively] than those before treatment [(35.4±6.6)%, (39.3±7.1)%, (42.6±5.5)mmHg, (342.6±55.5)m and(34.9±6.4), (38.6±7.0)%, (42.0±5.5)mmHg), (340.5±52.4)m, respectively](allP<0.01). PaCO2, level of induced sputum TNF-α, IL-6, and BODE index were both significantly lower[(47.8±5.8)mmHg, (35.7±6.7)ng/L, (27.5±5.4)ng/L, (4.4±0.8)and (51.2±5.6)mmHg, (40.3±6.4)ng/L, (31.2±5.6)ng/L, (5.2±0.8), respectively] than those before treatment [(56.8±6.1)mmHg, (48.6±6.6)ng/L, (35.5±6.2)ng/L, (6.1±0.9)and(56.1±5.9)mmHg, (47.9±6.2)ng/L, (34.9±6.6)ng/L, (6.0±0.8), respectively](allP<0.01), all parameters in observation group were different significantly Compared with those control group after treatment (allP<0.01). After treatment, 6 MWD in 128 patients was negative correlated with TNF-α and IL-6, positive correlated with FEV1% pred, PaO2(allP<0.001), BODE index was positive correlated with TNF-α and IL-6, and negative correlated with FEV1% pred and PaO2(allP<0.001). Conclusions The tiotropium bromide combined LABA+ICS or pure tiotropium bromide by airway suction can significantly improve the airway inflammation, respiratory function, exercise endurance, and heath related quality of life in patients with HACCP . The effect of tiotropium bromide combined LABA+ICS is more effective than pure tiotropium bromide.

Pulmonary disease, chronic obstructive; Chronic cor pulmonale; Respiratory function; Exercise endurance; Tiotropium bromide; Budesonide/Formoterol; High altitude

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.015

青海省應用基礎研究計劃資助項目(2011-Z-710)

810007 西寧，解放軍第四醫院蘭州軍區呼吸內科中心1730000 蘭州，蘭州軍區軍職以上退休干部休養所2

楊生岳， Email：ysyday@163.com

R563

A

2016-09-22)