抑酸藥對后循環急性腦梗死患者發生肺部感染的影響

王德生 蘇慶杰 龍發青 周向東 王杰

·論著·

抑酸藥對后循環急性腦梗死患者發生肺部感染的影響

王德生1蘇慶杰1龍發青1周向東2王杰2

目的探討抑酸藥對后循環急性腦梗死患者肺部感染和急性胃黏膜病變發生的影響，及抑酸藥物的合理使用。方法回顧性分析2010年07月至2015年12月在我院神經內科住院確診為急性腦梗死的患者350例，年齡大于18歲，均經頭顱MR檢查明確為后循環急性腦梗死，所有患者均于發病48 h內入院，且入院前無發熱、咳痰等肺部感染臨床癥狀，血白細胞無明顯升高或降低，肺部影像學無新發改變，且無急性胃黏膜病變的臨床表現；根據入院后是否預防性使用質子泵抑制劑類抑酸藥，將其分為使用抑酸藥組及非使用抑酸藥組，均衡性別、年齡、糖尿病史、冠心病、意識障礙、吞咽障礙、肺部疾病、高血壓、慢性胃部疾病史等組間因素后，分析有無抑酸藥物使用對急性腦梗死肺部感染發生率及急性胃黏膜病變發生率的影響，將數據進行統計學分析，評價抑酸藥物對急性腦梗死患者的影響。結果350例患者平均年齡72.3歲，其中男性210例占60%，女性140例占40%；抑酸藥組男性92例，女性68例，占45.7%，平均年齡73.5歲；非抑酸藥組男性118例，女性72例，占54.3%，平均年齡71.2歲；350例患者中發生肺部感染94例，總的肺部感染率為26.8%，其中男性67例占71.3%，女性27例占28.7%；使用抑酸藥組發生肺部感染56例，感染率35.0%，非抑酸藥組肺部感染38例，感染率20.0%，兩組間肺部感染發生率的差別有統計學意義；意識障礙患者中有63例發生肺部感染，占意識障礙總人數的66.3%；吞咽困難無意識障礙患者中有28例發生肺部感染，占吞咽困難總人數的44.5%；發生急性胃黏膜病變共81例，發生率為23.1%，其中抑酸藥組29例，非抑酸藥組52例，兩組間急性胃黏膜病變發生率有統計學意義；共53例有慢性胃部疾病史，其中抑酸藥組25例，發生急性胃黏膜病變5例，非抑酸藥組28例，有13例發生急性胃黏膜病變，差異有統計學意義。結論后循環急性腦梗死患者預防性使用抑酸藥會明顯增加卒中后肺部感染的發生，使用抑酸藥組的急性胃黏膜病變發生率低于未用藥組，提示對患者進行危險分層評估后再確定是否預防性使用抑酸藥，方可得到最佳效果。

后循環急性腦梗死； 抑酸藥； 肺部感染； 急性胃黏膜病變

肺部感染是急性腦卒中常見并發癥之一，卒中相關性肺炎(stroke associated pneumonia, SAP)是與卒中相關的下呼吸道感染，常發生在發病后3 d左右，其發生率約為5.0%～30%[1]。自從德國Hilker等[2]于2003年首次提出SAP概念以來，SAP開始逐漸受到臨床重視。研究表明，SAP是卒中致殘率和致死率升高的重要危險因素，同時增加住院費用，延長住院時間[3-4]。長期以來SAP的定義相對模糊，英國卒中與血管中心的Smith教授近期發布的卒中并發肺炎共識(pneumonia in stroke consensus, PISCES)，建議將卒中急性期所并發的一系列下呼吸道感染統稱為SAP，將SAP發病時間限定為卒中發病7 d內[5]。我國現行的卒中并發肺炎共識，將卒中發病7 d內的肺炎稱為SAP，7 d后的肺炎診斷為醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)。

急性胃黏膜病變(acute gastric mucosal lesions, AGML)是急性腦卒中另一常見并發癥，抑酸藥常被用來預防和治療急性腦卒中患者發生的急性胃黏膜病變。近年研究表明，使用抑酸藥可能增加卒中相關性肺炎的發生，臨床上存在抑酸藥過度使用現象，對于急性腦梗死患者如何正確預防性使用抑酸藥，目前尚缺乏可靠的相關指南。后循環急性腦梗死由于常伴有惡心、嘔吐等消化道癥狀，使用抑酸藥的比例較高，本研究通過回顧性分析后循環腦梗死患者肺部感染發生率和急性胃黏膜病變情況，與使用抑酸藥之間的關系，旨在探討合理的使用抑酸藥。

資料與方法

一、臨床資料

收集我院2010年07月至2015年12月日確診為急性腦梗死患者350例，其中男性210例，女性140例，有慢性胃部疾病史53例，入院前無肺部感染客觀依據，將其分為2組，分別為使用抑酸藥組(抑酸藥物均為質子泵抑制劑PPIs，包括靜脈及口服用藥)，非用藥組。急性腦梗死的診斷依據國內現行腦梗死診斷標準，所有病例均經頭顱MRI證實為急性腦梗死，且為后循環病變，年齡>18周歲，起病48 h內入院患者，且出院時進一步證實該診斷。肺部感染診斷采用改良的美國疾病控制中心(CDC)肺炎診斷標準：①無其他明確原因出現發熱(體溫>38 ℃)；②白細胞小于4×109/L或大于12×109/L；③年齡≥70 歲老人，出現意識狀態改變無其他明確原因；需至少符合下列標準中任意2項:①新出現的膿痰, 或24 h內出現痰液性狀改變或呼吸道分泌物增加或需吸痰次數增加；②新出現或加重的咳嗽或呼吸困難或呼吸急促 (呼吸頻率>25 次/min)；③肺部聽診發現啰音或爆裂音或支氣管呼吸音；④氣體交換障礙，如低氧血癥 (PaO2/FiO2≤240)，需氧量增加，并且≥2次連續胸片至少具有下列表現中任意1項:新出現或進展的持續性浸潤性病變、實變或空洞形成。急性胃黏膜病變按照2015年中國急性胃黏膜病變急診專家共識診斷標準：(1)臨床診斷：①相關病史如藥物、激素、腦血管意外等應激因素；②臨床癥狀有上腹部疼痛、反酸、飽脹感、惡心嘔吐、反復嘔血與便血或失血性休克癥狀，無顯性出血者胃液或大便潛血試驗陽性，不明原因血紅蛋白降低；(2)確定性診斷：經消化內鏡確診，可見黏膜糜爛、潰瘍。

二、研究方法

調查內容包括：性別、年齡、高血壓、冠心病、糖尿病、意識狀態、吞咽障礙、COPD、慢性胃部疾病史，按入院后是否使用抑酸藥進行分組，見表1，記錄發生肺部感染及急性胃黏膜病變情況。

三、統計學方法

采用SPSS20.0軟件，管理學分析用藥組與非用藥組一般資料、臨床數據，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

350例患者的肺部感染率為26.8%，其中抑酸藥組肺部感染率35.0%，SAP39例，發生率24.3%，HAP17例，發生率10.6%；非抑酸藥組肺部感染率20.0%，SAP15例，發生率7.9%，HAP23例，發生率12.1%，兩組間肺部感染發生率的差別有統計學意義(P<0.01)，兩組間SAP與HAP的發生率差別有顯著意義(P<0.01)；發生急性胃黏膜病變共81例，發生率為23.1%，其中抑酸藥組29例，發生率18.1%，非抑酸藥組52例，發生率27.3%，兩組間急性胃黏膜病變發生率有統計學意義(P<0.05)；意識障礙患者中有63例發生肺部感染，發生率66.3%；吞咽困難無意識障礙患者中有28例發生肺部感染，發生率44.5%。

表1 兩組患者組間各因素對比

討 論

肺部感染與急性胃黏膜病變是急性腦梗死常見并發癥，其發生常導致患者病情加重，增加治療費用，延長住院時間，嚴重者導致死亡。目前已知卒中相關性肺炎發生的影響因素較多，吞咽困難、卒中嚴重程度、卒中種類、男性、年齡>60歲、冠心病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、糖尿病等是卒中相關性肺炎發生的獨立危險因素。其中病情嚴重程度為是否發生SAP的最強危險因素，其原因可能為病情嚴重患者多存在意識障礙，或因伴有嚴重吞咽功能障礙，易發生吸入性感染[6]。有研究表明，意識障礙患者肺部感染的比例顯著高于沒有意識障礙的患者，而且意識障礙及伴有吞咽困難的患者更容易發生肺部感染[7]。除了以上與卒中后肺部感染相關的危險因素外，急性腦卒中誘導免疫抑制是近年來出現的另一個新理論。臨床中觀察到急性腦卒中患者出現系統性炎癥反應，如誘導淋巴細胞凋亡，抑制外周細胞因子釋放，抑制Th1細胞，改變Th1/Th2比值，這些免疫學改變可能促進了腦卒中后感染如肺炎和泌尿道感染的發生[8-9]。

急性腦卒中患者由于神經內分泌及體液免疫等機制受到破壞易誘發急性胃黏膜病變，質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)是常用的抑酸藥，目前已經被廣泛的用于預防及治療應激導致的急性胃黏膜病變，常被用于腦梗死急性期患者。目前我國PPIs存在著一定程度的濫用現象，且大多數存在于預防性用藥中，而其與SAP、HAP的相關性也越來越受到國內外學者的關注[10-11]。

Herzig 等[12]進行了一項包括63 878例住院患者的前瞻性研究，其中使用抑酸劑肺炎發病率為3.5%，明顯超過未使用抑酸劑的肺炎發病率，這個實驗說明了PPIs的使用是肺炎發生的獨立危險因素。近年來多個研究表明，急性腦卒中患者使用抑酸藥會增加SAP的發生率，包括PPIs及H2受體阻滯劑(H2receptor antagonists, H2Ras)，都是通過抑制H+/K+-ATP酶的活性而發揮作用，導致胃壁細胞分泌H+減少，而PPIs為H+/K+-ATP酶抑制的最后通路，其抑制作用更強大。PPIs導致肺部感染發生的機制可能如下：①改變胃腸道定植菌：首先唾液、胃液及胃腸蠕動的同步一致性可有效阻滯細菌定植在胃壁上，胃酸則是一個關鍵的屏障，只有胃內高pH值才能有效阻止病原體的入侵，當胃內pH值小于2時方可有效抑制細菌在胃壁內繁殖，而使用抑酸藥后常導致胃內大部分時間pH值大于4，這樣失去胃酸屏障后導致細菌大量繁殖，而PPIs通過提高胃中pH值，延長胃排空時間，使胃容量增加，導致由口腔吞入的定植菌在胃中大量繁殖，同時由于胃容量增加，增加消化道括約肌壓力，導致胃內容物易逆向反流至食管[12-13]。由于腦卒中患者常伴有咽反射減弱、嗆咳、吞咽困難等，反流的細菌及胃內容物經咽部向呼吸道蔓延，導致肺部感染，國內外對SAP的病原學分析，發現SAP病原體大部分為G-菌，這恰與胃內定植菌群相吻合[14-16]；②消化道外H+/K+-ATP酶: 由Altman主導的兩項體外研究，標本均取自人體外科手術后的喉及肺組織，行免疫組化檢測后發現質子泵不僅存在于人的胃內，還存在于喉部及肺部氣管內的黏液腺細胞；當PPIs 作用于肺部及喉部的黏液腺細胞的H+/K+-ATP酶時，降低黏膜屏障作用，引起細菌在喉部及肺部的繁殖增生，增加肺炎的發生率；③PPIs導致的免疫抑制：目前國內外大量實驗證實PPIs可能通過抑制免疫細胞的功能來增加感染機會。PPIs類藥物如奧美拉唑因其具有脂溶性可輕易穿透細胞膜，并可趨化、聚集溶酶體及其他酸性細胞器從而發揮抑制自然殺傷(natural killer, NK)細胞的功能，也有研究提出使用PPIs 后免疫細胞與靶細胞結合率下降；此外，研究發現 PPIs 可直接與中性粒細胞結合，之后抑制中性粒細胞聚集，阻止中性粒細胞與血管內皮細胞的黏附。本研究分析表明使用抑酸藥會增加卒中后肺部感染發生的風險，同時增加SAP及HAP發生率，但同時使用抑酸藥對減少急性胃黏膜病變發生率有明顯作用，而肺部感染與急性胃黏膜病變均為急性腦梗死常見并發癥，這說明合理使用抑酸藥對患者病情的重要性。

有報道PPIs在多種疾患者群中都有增加肺部感染的風險，2015年臺灣地區的一項大樣本的研究表明抑酸藥不僅會增加急性腦梗死相關性肺炎的風險，對于慢性期腦梗死患者同樣增加肺部感染的發生率，特別是PPIs與H2Ras聯合使用時[17-20]。目前國內急性腦梗死預防性使用抑酸藥物比例較高，抑酸藥的濫用較常見，特別是PPIs類藥物，我們查閱了相關資料并結合臨床實踐，參照目前我國的兩個預防應激性潰瘍指南[21-22]，及2015年中國急性胃黏膜病變急診專家共識認為：①應將急性腦梗死患者發生急性胃黏膜病變(acute gastric mucosal lesion, AGML)的可能性進行危險分層，根據患者病情嚴重程度和是否具有死亡風險將其分為危險性AGML和非危險性AGML，將伴有以下危險因素患者列為危險性AGML：包括意識障礙、凝血機制異常(如雙抗治療、血液系統疾病)的上消化道出血史、男性高齡、嚴重心理應激、感染、潛在危險因素包括長期使用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、隱血陽性等；非危險性AGML為無上述危險因素的急性腦梗死患者；②對于危險性AGML建議給予預防性使用抑酸藥，但應在危險因素解除時評估是否能停止預防性用藥，因長期使用抑酸藥對急性期和慢性腦卒中患者都可能增加肺部感染的發生風險，故需注意評估用藥的必要性及用藥時間，避免不必要的長期用藥[21-23]。我們認為只有根據患者情況個體化合理性使用抑酸藥，才能即達到預防及治療及急性胃黏膜病變目的，又盡可能減少因抑酸藥導致的卒中后肺部感染的發生。

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(本文編輯：黃紅稷)

王德生，蘇慶杰，龍發青，等. 抑酸藥對后循環急性腦梗死患者發生肺部感染的影響[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(4)： 415-419.

Effects of acid suppressive drugs on common complications in patients with posterior circulation acute cerebral infarction

WangDesheng1,SuQingjie1,LongFaqing1,ZhouXiangdong2,WangJie2.

1NeurologyDepartment,TheSecondAffiliatedHospitalofHainanMedicalCollege,Haikou570311,China;2DepartmentofRespiratoryDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalCollege,Haikou, 570102,China

Correspondingauthor：ZhouXiangdong,Email：zxd999@263.net

Objective To investigate the effect of acid suppressive drugs on pulmonary infection and acute gastric mucosal lesion in patients with acute cerebral infarction. Methods A retrospective analysis 350 cases from July 2010 to December 2015 in the Department of Neurology of our hospital, which diagnosed acute cerebral infarction patients, older than 18 years, were examined by MR examination of posterior circulation acute cerebral infarction. All the patients were admitted within 48 hours of onset, and before admission, no fever, sputum and other symptoms of pulmonary infection, obviously no increase or decrease of white blood cell, lung imaging and no new changes, and no clinical manifestations of acute gastric mucosal lesions after admission. According to whether the preventive use of proton pump inhibitors of acid inhibitory drugs, which were divided into the use of acid suppressive medication group and non use of acid suppressive drug group. The sex, age, diabetes the history of coronary heart disease, disorder of consciousness, dysphagia, lung disease, hypertension, history of chronic disease were balanced, analysis of whether the use of acid suppressive drugs on acute cerebral infarction, the incidence of pulmonary infection and acute gastric mucosal lesions. The data were statistically analyzed to evaluate the effect of acid suppression drugs on patients with acute cerebral infarction. Results The mean age of the 350 patients was 72.3 years, male 210 cases accounted for 60%, female 140 cases accounted for 40%. There were 92 male and 68 female patients in the anti acid group, accounting for 45.7%, with an average age of 73.5 years. There were 118 males and 72 females in non acid drug group, accounting for 54.3%, with an average age of 71.2 years. 94 cases had pulmonary infection, and the total infection rate was 26.8% in all of the 350 patients; Male 67 cases accounted for 71.3%, Female 27 cases accounted for 28.7%; There were 56 cases of pulmonary infection in acid suppressive group, the infection rate was 35%, 38 cases of lung infection in the non acid drug group, the infection rate was 20%; The incidence of pulmonary infection between the two groups was statistically significant. There were 63 cases of pulmonary infection in patients with consciousness disorder, accounting for 66.3%. 28 patients with dysphagia had pulmonary infection, accounting for about 44.5%. There were 81 cases of acute gastric mucosal lesions, the incidence of which was about 23.1%, of which there were acid suppression group (n=29) and non acid suppression group (n=52). There was statistical significance between the two groups. A total of 53 patients had a history of chronic gastric diseases, among which, there were 25 cases of anti acid drugs, and 5 cases of acute gastric mucosal lesions occurred; There were 28 cases of non acid drug group, and 13 cases of acute gastric mucosal lesions; The difference was statistically significant. Conclusions The use of acid suppressive drugs will obviously increase after the cycle of pulmonary infection in acute cerebral infarction patients with acute gastric mucosal lesions, acid suppression drug group was lower than the control group. The patients were evaluated by the risk stratification, and then the best results were obtained by the use of acid suppressing drugs.

Posterior circulation acute cerebral infarction; Acid suppressive drugs; Pulmonary infection; Acute gastric mucosal lesion

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.04.008

國家自然科學基金資助項目(81660010)；海南省自然科學基金項目(20168305，817337) 海南省衛計委(15A200050)；海南省教育廳基金項目(hnky2016-35)

570311 海口，海南醫學院第二附屬醫院神經內科1570102 ?？冢Ｄ厢t學院第一附屬醫院呼吸內科2

周向東， Email：zxd999@263.net

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2017-01-18)