索拉菲尼聯合阿霉素治療晚期胰腺癌的療效評價

陳惕

(蘇州大學附屬常熟醫院腫瘤科,江蘇 常熟 215500)

索拉菲尼聯合阿霉素治療晚期胰腺癌的療效評價

陳惕

(蘇州大學附屬常熟醫院腫瘤科,江蘇 常熟 215500)

目的：探討索拉菲尼聯合阿霉素治療晚期胰腺癌的臨床療效及安全性。方法：選取晚期胰腺癌患者53例，根據治療方案不同分為單藥組(n=26)和聯合組(n=27)。單藥組給予阿霉素60 mg/m2，靜脈滴注，每21 d給藥1次，總劑量360 mg/m2；聯合組在單藥組基礎上口服索拉菲尼400 mg，2次/d，直至患者腫瘤進展或死亡。結果：聯合組患者疾病控制率(DCR)為37.04%，顯著高于對照組的11.54%(P<0.05)。聯合組中位總生存期和中位無進展生存期分別為6.3個月、3.3個月，單藥組分別為5.4個月、2.9個月，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。聯合組腹瀉、白細胞減少發生率低于單藥組，而皮疹發生率高于單藥組(P<0.05)。結論：索拉菲尼聯合阿霉素有助于延長晚期胰腺癌患者的總生存期和無進展生存期，且可耐受毒副反應。

索拉菲尼;阿霉素;胰腺癌;總生存期;無進展生存期

胰腺癌是臨床常見消化系統腫瘤，具有惡性程度高、易轉移、預后差等特點[1]。近年來，我國胰腺癌發生率呈逐年升高趨勢，由于早期診斷困難，手術切除率僅為15%～20%，且多數患者術后兩年內會出現復發，其中局部復發率高達90%[2-3]。因此，如何提高胰腺癌療效、防治復發和轉移成為臨床亟待解決的問題。近年來的研究[4]發現，索拉菲尼不僅可抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，加速腫瘤細胞凋亡，還可延長患者中位生存時間，2007年被美國食品及藥物管理局(FDA)批準用于晚期肝細胞癌的治療。但截至目前為止，臨床采用索拉菲尼治療晚期胰腺癌的研究較少。本研究采用索拉菲尼聯合阿霉素治療晚期胰腺癌，旨在為臨床用藥方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選取2014年1月至2015年9月蘇州大學附屬常熟醫院收治的經病理學確診的晚期胰腺癌患者53例，均經計算機斷層掃描(CT)示病灶可測量，且肝腎功能未見明顯異常，卡氏(KPS)評分70～85分。

1.2 方法

根據治療方案不同，將患者分為單藥組(n=26)和聯合組(n=27)。單藥組患者給予阿霉素60 mg/m2，靜脈滴注，每21 d給藥1次，總劑量360 mg/m2；聯合組患者給予阿霉素聯合索拉菲尼，阿霉素用法與單藥組相同，索拉菲尼為400 mg，口服，2次/d，直至腫瘤進展或患者發生死亡。

每月通過住院或門診隨訪1次，內容包括血常規、肝腎功能、心電圖等檢查，記錄毒副反應發生情況；每2個月進行1次增強CT或核磁共振成像(MRI)檢查，末次隨訪日期為2016年12月31日，觀察終點為末次隨訪或死亡。

1.3 療效判定

采用實體瘤療效評價標準[5](RECIST)進行療效評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，以(CR+PR+SD)/總例數×100%為疾病控制率(DCR)。毒副反應采用美國國立癌癥研究所常見毒性標準(NCI-CTC)進行評定。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件，計數資料行卡方檢驗，以百分率表示；生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率組間比較采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

單藥組中男性18例，女性8例；年齡39～70歲，平均(57.2±5.9)歲；導管腺癌20例，黏液表皮樣癌6例；胰頭癌25例，體尾癌1例；腹水12例，腹痛16例，梗阻性黃疸11例，肺轉移19例，肝轉移16例。聯合組中男性22例，女性5例；年齡38～72歲，平均(57.8±6.1)歲；導管腺癌22例，黏液表皮樣癌5例；胰頭癌24例，體尾癌3例；腹水10例，腹痛17例，梗阻性黃疸13例，肺轉移18例，肝轉移14例。兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

2.2 近期療效

兩組均未獲得客觀療效。聯合組SD 10例，PD 17例，DCR為37.04%；單藥組SD 3例，PD 23例，DCR為11.54%。聯合組DCR顯著高于單藥組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 遠期療效

兩組患者均完成隨訪，最長隨訪時間為15個月，中位隨訪時間7.2個月。聯合組中位總生存期和中位無進展生存期分別為6.3個月和3.3個月。單藥組中位總生存期和中位無進展生存期分別為5.4個月和2.9個月，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見圖1、圖2。

2.4 毒副反應

兩組患者常見毒副反應主要包括乏力、腹瀉、惡心嘔吐、皮疹和白細胞減少，以I～II度為主。聯合組腹瀉、白細胞減少發生率顯著低于單藥組，而皮疹發生率顯著高于單藥組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

3 討論

胰腺癌致死率較高，預后差，嚴重威脅人類健康。在美國，胰腺癌已成為癌癥死亡的第四大主因[6]。其早期癥狀不典型，多數患者就診時已屬晚期。研究[7]表明，發生轉移的胰腺癌患者中位總生存時間僅為4～6個月，且術后患者5年生存率不足20%。目前，胰腺癌的治療主要包括手術、全身化療和放療，但治療效果不是很理想。因此，尋求更加有效的治療方案至關重要。

表1 兩組患者毒副反應比較

*P<0.05，與單藥組比較。

近年來，隨著對胰腺癌細胞生物學行為及分子學機制的研究，分子靶向藥物已逐漸用于晚期胰腺癌的治療。胰腺癌細胞通常伴有表皮生長因子受體(EGFR)及其內源配體的高表達，而腫瘤新生血管生成在胰腺癌的發生、發展及轉移過程中發揮重要作用[8]。作為一種新穎靶向治療藥物，索拉菲尼可抑制Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶異構體，以及血管內皮生長因子受體-2(VEGF-2)和其他幾種受體的酪氨酸激酶活性，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞增殖，還可通過作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供給，從而遏制腫瘤生長[1,9]。臨床前研究[10]表明，索拉菲尼可抑制胰腺癌細胞株和移植瘤的生長。索拉菲尼聯合吉西他濱治療晚期實體瘤的I期研究共納入23例胰腺癌患者，雖然本組患者均未獲得客觀療效，但57%患者疾病穩定[11]。作為一種抗腫瘤生成素，阿霉素具有較廣的抗瘤譜，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用，多與其他抗癌藥物聯合使用[12]。Abou-Alfa等[13]通過比較索拉菲尼聯合阿霉素與阿霉素單用治療晚期肝細胞癌的療效，結果發現索拉菲尼聯合阿霉素可明顯延長中位進展時間、總生存期及無疾病進展生存期，提示兩藥聯合使用治療晚期肝細胞癌可能具有協同作用。本研究通過比較索拉菲尼聯合阿霉素與阿霉素單用治療晚期胰腺癌的臨床效果，結果顯示聯合組DCR顯著高于單藥組，中位總生存期和中位無進展生存期明顯長于單藥組，說明兩藥聯合使用有助于延長患者的總生存期和無進展生存期，對于晚期胰腺癌的治療可能具有協同作用。在毒副反應方面，聯合組腹瀉、白細胞減少發生率顯著低于單藥組，而皮疹發生率顯著高于單藥組，但兩組均以I～II度為主，提示兩藥聯合使用雖增加了皮疹發生率，但患者可耐受。

綜上所述，索拉菲尼聯合阿霉素有助于延長晚期胰腺癌患者的總生存期和無進展生存期，且毒副反應可耐受。由于本研究樣本量較少，結果存在一定片面性，仍需大樣本數據加以證實。

[1] 張涓娟,蒲宇,李勇,等.PI3K/AKT和MAPK/ERK1/2信號通路對胰腺癌PANC-1細胞VEGF表達的影響[J].川北醫學院學報,2014,29(1):44-48.

[2] 馬力文.胰腺癌藥物治療進展-化療方案的選擇[J].癌癥進展,2011,9(2):145-150.

[3] Philip PA,Lutz MP.Targeting epidermal growth factor receptor-related signaling pathways inpancreatic cancer[J].Pancreas,2015,44(7)：1046-1052.

[4] Zhu YJ,Zheng B,Wang HY,etal.New knowledge of the mechanisms of sorafenib resistance in liver cancer[J].Acta Pharmacol Sin,2017,38(5):614-622.

[5] Duffaud F,Therasse P.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors [J].Bull Cancer,2000,87(12):881-886.

[6] Gao J,Bo L,Wang Z.Role of Notch signaling pathway in pancreatic cancer[J].Am J Cancer Res,2017,7(2):173-186.

[7] Hidalgo M.Pancreatic cancer[J].N Engl J Med,2010,362(17):1605-1617.

[8] 陳娟,陳錦云.胰腺癌的化學治療及生物靶向治療相關研究進展[J].醫學綜述,2014,20(13):2347-2349.

[9] Keating GM.Sorafenib: areview in hepatocellular carcinoma[J].Target Oncol,2017,12(2):243-253.

[10]Wilhelm SM,Carter C,Tang L,etal.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res,2004,64(19):7099-7109.

[11]Siu LL,Awada A,Takimoto CH,etal.Phase I trial of sorafenib and gemcitabine in advanced solid tumors with an expanded cohort in advanced pancreatic cancer[J].Clin Cancer Res,2006,12(1):144-151.

[12]Anajafi T,Scott MD,You S,etal.Acridine orange conjugated polymersomes for simultaneous nuclear delivery of gemcitabine and doxorubicin to pancreatic cancer cells[J].Bioconjug Chem,2016,27(3):762-771.

[13]Abou-Alfa GK,Johnson P,Knox JJ,etal.Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial[J].JAMA,2010,304(19):2154-2160.

(學術編輯：趙妍麗)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Evaluation of the efficacy of sorafenib combined with adriamycin in patients with advanced pancreatic cancer

CHEN Ti

(DepartmentofOncology,ChangshuHospitalAffiliatedtoSoochowUniversity,Changshu215500,Jiangsu,China)

Objective：To explore the clinical efficacy and safety of sorafenib combined with adriamycin in the treatment of advanced pancreatic cancer.Methods：A total of 53 patients with advanced pancreatic cancer were divided into single drug group (n=26) and drug combination group (n=27) according to therapeutic protocols.Single drug group was treated with adriamycin 60 mg/m2,ivgtt,once every 21 d,with total dosage of 360 mg/m2.On the base of single drug group,the treatment of drug combination group was added with sorafenib 400 mg,two times 1 d,until tumor deteriorated or patients died.Results:The disease control rate (DCR) was 37.04% in drug combination group,significantly higher than that in the single drug group (11.54%,P<0.05).The median overall survival time (OS) and median progression-free survival time (PFS) were 6.3 months and 3.3 months in the drug combination group,the single drug group were 5.4 months and 2.9 months,the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05).Compared with the single drug group,a lower occurrence rate of diarrhea and leucopenia and a higher rate of rash in the drug combination group were found (P<0.05).Conclusion:Sorafenib combined with adriamycin can help to prolong the OS and PFS of patients with advanced pancreatic cancer and tolerate toxic side effects.

Sorafenib;Adriamycin;Pancreatic cancer;Overall survival time;Progression-free survival time

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.028

2017-03-12

陳惕(1975-)，男，副主任醫師。E-mail：chenti@medmail.com.cn

時間：2017-8-15 11∶26 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.056.html

1005-3697(2017)-04-0580-03

R735.9

A