貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯治療Fontaine (I-IIb)期動脈硬化閉塞癥的療效分析

王賢芝，雍熙，鄭江華，陳開

(川北醫學院附屬醫院血管外科，四川 南充 637000)

貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯治療Fontaine (I-IIb)期動脈硬化閉塞癥的療效分析

王賢芝，雍熙，鄭江華，陳開

(川北醫學院附屬醫院血管外科，四川 南充 637000)

目的：探討貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯與單用貝前列素鈉或單用鹽酸沙格雷酯在治療Fontaine (I-IIb)期動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)的效果評價。方法：選取328例Fontaine (I-IIb)期ASO患者為研究對象，根據隨機數字表法將患者分為實驗組和對照組，其中實驗組164例，對照組164例。實驗組采用口服貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯治療，對照組分為單獨口服鹽酸沙格雷酯(A組)和單獨口服貝前列素鈉(B組)，兩組患者均規律用藥3個月并隨訪。比較兩組患者的臨床數據、微循環血流變化及臨床療效。結果：實驗組血管內皮細胞表達一氧化氮(NO)、血栓調節蛋白(TM)高于對照組(P<0.05)，實驗組單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)、γ干擾素(γ-IFN)、腫瘤壞死因子β(TNF-β)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)表達低于對照組(P<0.05)；實驗組下肢循環血流改善踝-肱指數(ABI)、動脈收縮期最大流速(PSV)優于對照組(P<0.05)； A組與B組相比較療效無明顯差異(P>0.05)。結論：貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯在治療Fontaine (I-IIb)期ASO患者比單用貝前列素鈉或鹽酸沙格雷酯更安全、有效，可以顯著改善患者臨床癥狀，值得臨床推廣。

貝前列素鈉；鹽酸沙格雷酯；Fontaine (I-IIb)期；動脈硬化閉塞癥；療效

動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)是由周圍血管動脈粥樣硬化所致的一種高發病[1]。主要臨床表現為肢體寒冷、間歇性跛行、靜息痛，晚期可能出現遠端肢體的潰瘍或壞疽。近年來隨著我國醫藥事業的不斷發展，治療ASO的新型藥物不斷增多，為了尋找更加有效且經濟的治療方案治療早中、中晚期ASO，本研究主要探討貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯治療Fontaine (I-IIb)期ASO的效果評價，現報告如下。

1 資料與方法

選擇2012年5月至2016年5月川北醫學院附屬醫院血管外科門診收治的Fontaine (I-IIb)期328例ASO患者為研究對象。根據患者的臨床癥狀、查體、實驗室檢查、多普勒血流儀檢測及血管造影(CTA/MRA)確定疾病診斷及Fontaine分期，排除血栓閉塞性脈管炎(TAO)、糖尿病足、多發性大動脈炎及排除合并有冠心病、腦梗塞的患者[2]。根據隨機數字表法，將患者分為實驗組和對照組，每組各164例，其中對照組又隨機分為A、B組，每組各82例，各組基本資料見表1、表2。實驗組采用口服貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯治療，對照組中A組單獨口服鹽酸沙格雷酯，B組單獨口服貝前列素鈉。實驗組與對照組在性別、年齡、病程、基礎疾病[糖尿病(DM)、高血壓(HTN)、糖尿病合并高血壓(DM&HTN)]、ASO分期方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，數據具有均衡性；A、B組患者臨床基本資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，數據具有均衡性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 實驗組與對照組基本資料的對比[n=164,n(%)]

表2 A組與B組基本資料的對比[n=82,n(%)]

1. 2 方法

1.2.1 治療方法 在治療前分別記錄和測定兩組患者下肢循環血流改善踝-肱指數(ABI)[3]、生化、患肢動脈血流情況、癥狀和體征。實驗組和對照組兩組病人根據自身基礎疾病常規給予降血糖、調節血脂、降血壓治療。A組在上訴治療基礎上給予口服貝前列素鈉片(商品名凱那，北京泰德制藥股份有限公司生產，規格40 μg /粒)，40 μg/次， 3 次/d，連續規律用藥90 d，每隔30 d復查患肢ABI、生化、患肢動脈血流情況，并描素癥狀和查體； B組給予口服鹽酸沙格雷酯片(商品名安步樂克，ANPLAG，日本三菱制藥株式會社生產，規格100 mg/粒)，100 mg/次，3 次/d，連續規律用藥90 d，每隔30 d復查相關資料。實驗組給予口服貝前列素鈉片聯合鹽酸沙格雷酯，兩種藥規格、計量及用藥時間同對照組，并定期復查。

1.2.2 血清指標采集 治療前及治療后1、2、3個月，對所有研究對象采集清晨空腹靜脈血5 mL，分離血清，采用檢驗科美國雅培I2000全自動免疫分析系統、美國Beckman-Coulter UniCel DXI 800型全自動化學發光分析儀，嚴格按照試劑盒(購自上海齊一生物科技有限公司)的說明操作，通過酶聯免疫分析法(ELISA)檢測血清中血栓調節蛋白(TM)、腫瘤壞死因子β(TNF-β)、血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)、γ干擾素(γ-IFN)、細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)。使用一氧化氮(NO)試劑盒(南京建成生物技術有限公司)，嚴格按照說明書操作，利用德國羅氏E602全自動電化學發光分析儀，采用分光光度法測量血清中NO含量。

1.2.3 下肢血流檢查 采用我院超聲科美國GE-vivid-E9心血管彩色超聲儀，探頭頻率：3.5 MHz，7.5 MHz(高頻探頭)，分別測量患肢股動脈、股淺動脈、腘動脈、脛前動脈、脛后動脈、腓動脈。采用日本COLINV-1000型動脈硬化測定儀檢測患者的ABI數值。觀察實驗組與對照組兩組患者的血生化檢驗、多普勒血流情況、ABI、癥狀和體征：NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、動脈收縮期最大流速(PSV)[4]、ABI、跛行距離、患肢疼痛麻木感覺。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前后相關指標的變化情況比較

治療前，兩組患者的NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV、ABI的比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，實驗組NO、TM、ABI高于治療前(P<0.05)，VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV低于治療前(P<0.05);對照組治療前后NO、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、M-CSF、PSV、ABI比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后TM、MCP-1較治療前有明顯差異(P<0.05)；治療后，實驗組NO、TM、MCP-1、ABI、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、M-CSF、PSV與對照組相比較均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3、表4及表5。實驗組與對照組治療期間有效率比較，患者自覺間歇性跛行明顯改善、患肢疼痛明顯減輕，實驗組有效率91.42%，對照組有效率53.28%，兩組比較差異具有統計學意義(χ2=17.35，P<0.05)。

表3 實驗組與對照組患者在NO、TM、VCAM-1變化的比較

表4 實驗組與對照組患者在γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF變化的比較

表5 實驗組與對照組患者在PSV、ABI上變化的比較

2.2 A組和B組患者治療前后相關指標的變化情況比較

兩組患者的NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV、ABI的比較差異均無統計學意義(P>0.05)。A組治療前后，TM、MCP-1比較有明顯差異(P<0.05),余所測指標均無明顯差異(P>0.05)；B組治療前后，TM、MCP-1比較有明顯差異(P<0.05),余所測指標均無明顯差異(P>0.05)；治療后，A組和B組所測指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表6。A組與B組治療期間有效率比較，患者自覺間歇性跛行明顯改善、患肢疼痛明顯減輕，A組有效率53.42%，B組有效率54.21%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.36，P>0.05)。

觀察項目A組B組t值P值NO(mmol/mL) 治療前61．72±12．3858．78±14．120．6581．78 治療后68．20±13．8568．46±15．170．8562．06TM(ng/mL) 治療前11．02±3．289．96±4．021．0261．48 治療后17．68±3．7615．96±4．130．9862．01VCAM?1(μg/L) 治療前631．58±61．88613．32±69．471．6582．40 治療后620．25±67．33614．25±62．530．9691．02γ?IFN(kU/L) 治療前20．01±3．0718．55±3．341．5620．92 治療后19．72±3．2417．26±3．300．9651．24TNF?β(ng/mL) 治療前204．58±39．72197．76±34．820．3681．44 治療后198．74±37．88185．92±41．051．3022．51MCP?1(pg/mL) 治療前197．58±19．55186．78±17．391．0322．05 治療后170．02±19．28166．82±17．251．1321．47M?CSF(pg/mL) 治療前380．17±35．19370．39±33．210．5690．72 治療后368．46±34．25366．22±36．180．7520．84PSV(cmL/s) 治療前127．56±11．38120．88±13．120．9681．67 治療后120．52±14．78118．92±15．270．7282．14ABI 治療前0．60±0．270．56±0．210．9680．28 治療后0．58±0．240．50±0．301．2530．39

P<0.05，與治療前比較。

3 討論

下肢動脈硬化閉塞癥是周圍血管疾病中常見的一種疾病，流行病學調查顯示該病主要發生在歐美及亞洲經濟發達地區[5]。在美國70歲以上人群該病發病率高達10%以上，且近幾年有增高趨勢，而隨著我國生活水平的不斷改善，患ASO疾病的患者人數也在不斷增加[6]。該病的發生跟多種致病因素有關，且相互作用，由日本學者最新于2016年發表的一篇前瞻性多中心研究顯示，比較明確的致病因素如高血脂、糖尿病、高血壓、年齡、性別、吸煙、遺傳、缺乏體力活動、血液高凝狀態等[7-8]。該病絕大多數發生于下肢，與下肢動脈血流壓力高、內膜損傷機會較大等因素有關。血管內皮細胞功能不良導致VCAM-1的表達增強[9]，內皮細胞受損導致NO、TM的表達或活性降低，致使γ-IFN、TNF-β激活巨噬細胞及平滑肌細胞(SMCs)[10-12]，在趨化因子MCP-1、M-CSF輔助作用下，增加泡沫細胞的分化，致使血管粥樣斑塊形成，內皮細胞進一步損傷[13-16]。Fontaine分期是于1991年由美國紐約艾爾伯特-愛因斯坦醫院提出，初衷是為了評定疾病程度，方便制定治療方案，根據Fontaine分期，將ASO分為I、II、III期，該分期系統長期適用于臨床診療。根據我院長期治療ASO的經驗，對于Fontaine(I-IIb)期ASO的患者可長期口服相關藥物已達到臨床預期，而對于III期ASO患者因局部缺血及壞疽嚴重且基礎疾病多，單用口服藥物難以改善病情，故常聯合使用靜脈藥物以改善癥狀，因此難以評估口服藥物療效。

鹽酸沙格雷酯是選擇性5-羥色胺(5-HT2)受體拮抗劑，具有抑制血小板的凝集和血管收縮的功能。隨著對藥物研發的進展，由Nagayama等發起的一項前瞻性研究表明沙格雷酯不僅可以影響血小板聚集同時可以改善血清LPL質量和心踝血管指數(CAVI)，改善動脈硬化指數[17]。貝前列素鈉作為前列環素的衍生物，是花生四烯酸連鎖反應的最終產物，具有強力抗血小板凝集作用和血管擴張作用。該藥物于2002年由日本學者Toyota主持的一項40例隨機對照試驗證明貝前列素鈉對ASO及API患者具有明顯的療效[18],但該研究的觀察指標為跛行距離及癥狀的改善情況，數據具有主觀性，難以判斷藥物的具體作用機制及效果。這兩種藥物均作為臨床治療ASO的一線用藥，對于無明顯癥狀或局部缺血較輕的患者，單一口服上訴任一藥物均有一定的效果，但對于早期有癥狀及中期病人，單一口服上訴藥物難以達到臨床預期。診斷為Fontaine(I-IIb)期的病人，予以口服貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯療效顯著，特別是對于分期(IIa-IIb)的病人，患肢緩解率顯著高于單一用藥(P<0.05)。

綜上所述，在血管外科住院治療結束后以及門診病人的治療中，貝前列素鈉聯合鹽酸沙格雷酯治療Fontaine(I-IIb)期ASO的患者安全、有效，可以明顯減輕動脈炎性反應，改善患肢的血供，從而緩解患者麻木、疼痛、靜息痛、間歇性跛行的癥狀，延緩病情發展，值得臨床。

[1] 汪忠鎬.汪忠鎬血管外科學[M].浙江：浙江科學技術出版社，2010:969-1001.

[2] TASC Steering Committee,Jaff MR,White CJ,etal.An Update on Methods for Revascularization and Expansion of the TASC Lesion Classification to Include Below-the-Knee Arteries:A Supplement to the Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II)[J].Vasc Med，2015,20(5):465-478.

[3] Kenneth Ouriel.Peripheral arterial disease[J].The Lancet,2001,358:1257-1264.

[4] Souza de Oliveira IR,Widman A,Molnar LJ,etal.Colour Doppler ultrasound:a new index improves the diagnosis of renal artery stenosis[J].Ultrasound Med Biol,2000,26:41-47.

[5] Miyahara T,Shigematsu K.Epidemiology,etiology,pathology,and pathophysiology of arteriosclerosis obliterans[J].Nihon Rinsho,2016:324-327.

[6] Wang CN,Liu CW,Lai ZC,etal.Logistic Regression Analysis of Depression in Arteriosclerosis Obliterans Patients and Its Risk Factors[J].Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2015,37(5):557-561.

[7] Higashi Y,Miyata T,Shigematsu H,etal.Baseline Characterization of Japanese Peripheral Arterial Disease Patients-Analysis of Surveillance of Cardiovascular Events in Antiplatelet-Treated Arteriosclerosis Obliterans Patients in Japan (SEASON)[J].Circ J，2016,80(3):712-721.

[8] Smolderen KG,van Zitteren M,Jones PG,etal.Long-Term Prognostic Risk in Lower Extremity Peripheral Arterial Disease as a Function of the Number of Peripheral Arterial Lesions[J].J Am Heart Assoc,2015,4(10):1823-1831.

[9] Hart C,Klatt S,Barop J,etal.Splenic pooling and loss of VCAM-1 causes an engraftment defect in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Haematologica,2016,101(11):1407-1416.

[10]Mori D,Koide N,Tsolmongyn B,etal.Poly I:C enhances production of nitric oxide in response to interferon-γ via upregulation of interferon regulatory factor 7 in vascular endothelial cells[J].Microvasc Res,2015:68-73.

[11]Butoi E,Gan AM,Tucureanu MM,etal.Cross-talk between macrophages and smooth muscle cells impairs collagen and metalloprotease synthesis and promotes angiogenesis[J].Biochim Biophys Acta,2016,1863(7 Pt A):1568-1578.

[12]Sun L,Zhao R,Zhang L,etal.Prevention of vascular smooth muscle cell proliferation and injury-induced neointimal hyperplasia by CREB-mediated p21 induction:An insight from a plant polyphenol[J].Biochem Pharmacol,2016,103:40-52.

[13]Kellar RS,Lancaster JJ,Thai HM,etal.Antibody to granulocyte macrophage colony-stimulating factor reduces the number of activated tissue macrophages and improves left ventricular function after myocardial infarction in a rat coronary artery ligation model[J].J Cardiovasc Pharmacol,2011,57(5):568-574.

[14]Nagayama K,Morino K,Sekine O,etal.Duality of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Mcp-1 Expression in Vascular Smooth Muscle:A Potential Role of 4-Hydroxy Hexenal[J].Nutrients,2015,7(9):8112-8126.

[15]Satonaka H,Nagata D,Takahashi M,etal.Involvement of P2Y12 receptor in vascular smooth muscle inflammatory changes via MCP-1 upregulation and monocyte adhesion[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015,308(8):H853-861.

[16]Subramaniyam V,Waller EK,Murrow JR,etal.Bone marrow mobilization with granulocyte macrophage colony-stimulating factor improves endothelial dysfunction and exercise capacity in patients with peripheral arterial disease[J].Am Heart J,2009,158(1):53-60.

[17]Nagayama D,Ohira M,Saiki A,etal.Sarpogrelate hydrochloride decreases cardio-ankle vascular index accompanied by increased serum lipoprotein lipase mass in type 2 diabetic patients[J].Int Heart J,2014,55(4):337-341.

[18]Toyota T,Oikawa S,Beraprost Sodium Study Group.Effects of beraprost sodium (Dorner) in patients with diabetes mellitus complicated by chronic arterial obstruction[J].Angiology,2002,53(1):7-13.

Beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride in treatment of Fontaine (I-IIb) analysis of the effect of ASO

WANG Xian-zhi,YONG Xi,ZHENG Jiang-hua,CHEN Kai

(VascularSurgeryDepartment,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To explore beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride with beraprost sodium or single sarpogrelate hydrochloride in the treatment of Fontaine (I-IIb) to evaluate the effect of arteriosclerosis obliterans(ASO)period.Methods：328 cases were Fontaine (I-IIb) ASO patients as the research object,randomly divided into experimental group and control group,the experimental group of 164 cases,164 cases in the control group.The experimental group was treated by oral beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride treatment,the control group was divided into separate oral sarpogrelate hydrochloride (A group) and single oral beraprost sodium (B group),patients were given regular medication and followed up for 3 months.The clinical data of two groups,the changes of microcirculation blood flow and clinical effect were compared.Results:The experimental group of vascular endothelial cell expression of NO and TM was higher than the control group (P<0.05),MCP-1,VCAM-1 expression in the experimental group,γ-IFN,TNF-β,M-CSF lower than the control group (P<0.05)，the lower limbs in the experimental group improved circulation (ABI,PSV) than the control group (P<0.05)，no significant difference in A group compared with B the curative effect (P>0.05).Conclusion:Beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride in the treatment of patients with ASO Fontaine (I-IIb) is more effective than single use of beraprost sodium or sarpogrelate hydrochloride,more safe,can significantly improve the clinical symptoms of patients,is worthy of promotion.

Beraprost Sodium;Sarpogrelate Hydrochloride;Fontaine (I-IIb);Arteriosclerosis obliterans;Therapeutic effect

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.021

川北醫學院科研發展計劃項目(CBY16-A-ZD09)

2016-11-04

王賢芝(1989-)，男，碩士，住院醫師。E-mail：294571253@qq.com

陳開，E-mail:chenkai1901@126.com

時間：2017-8-15 11∶26 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.042.html

1005-3697(2017)-04-0555-05

R453.9

A