1例有出血風險的高血壓患者致缺血性腦卒中的循證預防研究

杜曉秋，張濤，劉輝

(1.南充市中心醫院全科醫學科；2.南充市中心醫院消化內科，四川 南充 637000)

1例有出血風險的高血壓患者致缺血性腦卒中的循證預防研究

杜曉秋1，張濤2，劉輝1

(1.南充市中心醫院全科醫學科；2.南充市中心醫院消化內科，四川 南充 637000)

目的：針對1例服用阿司匹林有出血風險的高血壓病人所致缺血性腦卒中患者，采用循證醫學方法，檢索臨床文獻證據，為患者制定個體化的二級預防方案。方法：對2015年4月10日在本院就診的服用阿司匹林有便血史的缺血性腦卒中患者，在充分詢問并評估患者狀態后，從Cochrane library(1991—2015年)、Embase (1991—2015年)、Medline (1946—2015年)、維普(1991—2015年)、中國生物醫學文獻系統(CBM)(1990—2013年)、Uptodate、Best Evidence中檢索文獻，提取臨床證據。并與患者及家屬溝通，為患者制定一個合理、有效且依從性好的預防方案。結果：共納入11篇文獻。內容包含高血壓病是否增加缺血性腦卒中復發的風險？和抗血小板聚集對缺血性腦卒中復發的預防作用的有效性和安全性比較。根據上述證據并結合患者意愿，給予了控制血壓、改善生活方式及氯吡格雷抗血小板治療預防缺血性腦卒中的復發。結論：采用循證醫學方法為有出血風險的的高血壓患者制定的個體化的預防缺血性腦卒中復發方案，不僅增加了患者的依從性，取得了良好的療效且增加了醫生與患者之間的互信。

缺血性腦卒中；出血風險；二級預防；阿司匹林；氯吡格雷

缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[1]。在我國，缺血性腦卒中年發病率約為110～180/10萬，年死亡率約為80～120/10萬。其發病率和死亡率都一直處于我國疾病譜中的前三位[2-3]。且缺血性腦卒中在我國造成的經濟負擔較重[4]。其風險因素包括高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥、缺血性心臟病[5]、吸煙、飲酒[6]，以及性別[7]、血管風險因素[8]、年齡和遺傳因素等[9-10]。然而高血壓病是缺血性腦卒中的重要風險因素[11]。而且，在缺血性腦卒中的發病中高血壓病是首要危險因素，且無人種差異[12]。在我國的一項流行病學調查顯示：在我國缺血性腦卒中患者中，74%患者有高血壓病史，然而有20%未服用任何降壓藥物，僅21%血壓控制達標[13]。因此，目前，我們對高血壓病引起的缺血性腦卒中的關注多集中在初級預防[14-16]如：抗血小板聚集藥物的使用[17-19]，風險與獲益評估[20]。及降壓是否應在急性缺血性腦卒中中的應用[21-23]。然而，對高血壓病引起缺血性腦卒中后的二級預防的關注較少。然而，在二級預防中，降壓[24]與抗血小板的治療對預防缺血性腦卒中的再次復發也非常重要[25-28]。我國在新疆的一項研究也表明：高血壓病是缺血性腦卒中復發的一項重要風險因素[29]。然而，在臨床中，醫生和病人往往不重視高血壓病引起缺血性腦卒中后的二級預防。而且，在患者應用阿司匹林有出血或過敏風險時，醫師往往會為患者選擇中成藥替代治療，然而療效往往甚微。本文就1例有出血風險的高血壓患者引起缺血性腦卒中的二級預防進行探討，并報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例介紹

患者，男， 65歲。因“右側肢體活動障礙5年，頭暈5 d”在我院門診就診。患者有高血壓病病史30余年，最高血壓達186/110 mmHg，一直服用左旋氨氯地平片2.5 mg 1次/d降壓治療，血壓控制在150～160/90～96 mmHg,無糖尿病等病史。5年前患者因情緒激動后出現突發右側肢體活動障礙,至南充市中心醫院就診。查體：血壓：180/90 mmHg，右側上肢肌力III級，右側下肢肌力IV級,頭顱CT提示：左側基底節區灶性缺血性改變。予以營養腦神經，活血等治療后，患者好轉出院,出院后予以繼續降壓，阿司匹林100 mg 1次/d抗血小板聚集治療。然而患者在服用阿司匹林3 d后突發黑色柏油樣大便，重度貧血,再次至南充市中心醫院就診，考慮“NSAIDs相關性潰瘍引起消化性出血”，停用阿司匹林，加用靜脈泮托拉唑抑酸止血及抗休克治療后，患者好轉出院。此后患者一直服用“血塞通分散片”等中成藥抗血栓藥物治療，然而5 d前患者因“頭暈”再次都南充市中心醫院行頭顱CT發現右側基底節區多發腔隙性腦梗塞,患者為求恢復及預防二次腦卒中發生于15年4月10日來本院門診就診。患者家屬向醫生詢問：(1)患者反復腦梗塞是否與高血壓病相關？(2)是否需要腦梗塞的預防治療？(3)患者服用阿司匹林后有消化道出血，還有其他預防藥物選擇嗎？目前對患者缺血性腦卒中的預防采取了循證預防實踐。

1.2 轉化臨床問題

根據PICOS(P患者，I干預，C對照，O結局，S研究類型)原則提出以下臨床問題：(1)高血壓病是否可增加缺血性腦卒中反復發作的風險？(2)氯吡格雷是否有與阿司匹林預防缺血性腦卒中復發的相同效果？(3)與阿司匹林比較，氯吡格雷引起出血風險是否降低？

1.3 證據檢索

針對患者問題，應用計算機從Cochrane library (1991—2015年)、Embase (1991—2015年)、Medline (1946—2015年)、維普(1991—2015年)、中國生物醫學文獻系統(CBM)(1990—2013年)、Uptodate、Best Evidence中檢索文獻。中文檢索關鍵詞為“腦卒中”、“高血壓病”、“腦梗塞”、“阿司匹林”、“氯吡格雷”、“二級預防”；英文檢索詞為“hypertension”“Ischemic Stroke”、“aspirin”、“ Clopidogrel”。納入標準：(1)缺血性腦卒中的診斷應符合：2010年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的急性缺血性腦卒中診斷標準[30]或美國缺血性腦卒中指南[14]；(2)研究文獻為Meta分析、系統評價或隨機對照試驗(randomized control trial,RCT)；(3)結局指標為缺血性腦卒中的二級預防。即以前發生過缺血性腦卒中，為避免再次發生腦卒中的預防治療；(4)文獻中的研究人群為服用阿司匹林或非甾體類抗炎藥有出血風險或過敏的高血壓患者；(5)干預措施為比較氯吡格雷與阿司匹林的療效和出血風險。排除標準為：二級預防后有出血或過敏反應的患者。

Cochrane系統評價、高質量Meta分析以及多中心大樣本設計嚴格的RCT為1級證據；低質量Meta分析及小樣本RCT為2級證據；非隨機對照試驗為3級文獻證據；回顧性分析或專家意見為4級證據；病例報道為5級證據。在查閱并綜合文獻后，結果共納入11篇文獻(表1)。

表1 高血壓病缺血性腦卒中二級預防的文獻檢索結果(篇)

1.4 證據分析

1.4.1 高血壓病是否增加缺血性腦卒中反復發作的風險 早在1995年，PATS Collaborating Group在中國進行了一項病例數達5 665例的隨機對照試驗，比較了吲達帕胺與安慰劑組治療收縮壓在153 mmHg左右的高血壓患者。在隨訪評價24個月后，發現：復發性腦卒中的發生率，在吲達帕胺組為30%，而在安慰劑組為44.1%，兩者有統計學意義。即降壓后發生腦卒中復發的風險明顯降低[31]。2003年， Chalmers[24]也指出了降壓在中風的二級預防中的重要性。隨后， Collaborative等[32]納入了6 105例有TIA或卒中病史的病人，采用培哚普利與安慰劑隨機對照比較，隨訪8個月。結果發現：培哚普利組有更低的卒中復發率。這兩項大樣本的隨機對照實驗都證實了高血壓病患者在發生過缺血性腦卒中后，如果不控制血壓，發生腦卒中復發的風險明顯增加。而Liu等[28]進行的一項Meta分析納入了10個隨機試驗，隨訪時間在2～5年之間，比較了降壓治療是否可降低中風復發的風險。結果表明：收縮壓的降低明顯降低了高血壓患者卒中復發的風險[RR0.78,95%CI(0.6～0.90)]。此外，以循證醫學為基礎的美國卒中協會的指南中也提出了：在發生過缺血性腦卒中后的高血壓病患者，將血壓控制在130/80 mmHg左右，腦卒中復發的風險大大降低[33]。

1.4.2 抗血小板聚集對缺血性腦卒中復發的預防作用的有效性和安全性比較 來自美國卒中協會[34]和英國JNC8[35](the Eighth Joint National Committee)都指出了抗血小板聚集藥物在預防缺血性腦卒中復發上的作用。且美國卒中協會指南指出了聯合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集有更好的預防腦卒中復發的作用。Chen等[36]在納入了15個臨床試驗，97 692例患者的Meta分析中，采用循證醫學的方法得出結論為：在短期(≦1個月)氯吡格雷和阿司匹林的聯合預防缺血性腦卒中復發上，效果優于單一藥物的預防療效[RR0.79,95%CI(0.73～0.85)]；然而在長期(≧3個月)的隨訪觀察中，顯示聯合治療增加了顱內出血的風險[RR0.81,95%CI(0.73～0.89)]。Lee等[37]在2013年進行了一項Meta分析比較了長期兩種藥物聯合與單一抗血小板藥物預防缺血性腦卒中，結果是：長期雙藥聯合使用與單一藥物阿司匹林[RR0.85,95%CI(0.78～1.01)]或氯吡格雷[RR1.01,95%CI(0.93～1.08)]比較，在預防卒中復發上沒有差異。在出血風險上，與阿司匹林單用比較無差異，但與單用氯吡格雷比較上，出血風險更大[RR1.46,95%CI(1.17～1.82)]。而Kwok 等[38]納入了17個隨機實驗， 42 234例患者進行Meta分析后得出結論：阿司匹林或氯吡格雷任何一種抗血小板聚集藥物在長期預防卒中復發上都有療效(與安慰劑比較，[RR0.77,95%CI(0.62～0.97)],而且，阿司匹林與氯吡格雷比較，在預防腦卒中復發上無差異[RR0.91,95%CI(0.75～1.10)];與聯合治療比較，在長期預防效果上沒有差異[RR0.90,95%CI(0.80～1.02)]。Xie等[39]進行的一項最新的Meta分析也得出同樣的結論，認為：在預防腦卒中復發上，與長期聯合治療相比，長期單一藥物是最好的選擇。這可以間接說明：與阿司匹林比較，在預防腦卒中出血風險上，氯吡格雷是一種相對安全的藥物。

1.5 總結證據

綜合上述證據，我們得出以下結論：①缺血性腦卒中患者，持續高血壓是卒中復發的一個重要危險因素。積極控制血壓達標(130/80 mmHg左右)能使缺血性腦卒中患者復發風險明顯降低；②根據美國循證指南的最新推薦，除降壓外，控制血脂、體重以及健康的生活方式也能減少卒中的復發；③抗血小板藥物的長期使用能減少缺血性腦卒中復發的風險；④在療效上，任何一種抗血小板聚集的藥物如阿司匹林或氯吡格雷在預防缺血性腦卒中復發上，療效相當；⑤聯合阿司匹林和氯吡格雷，與單用阿司匹林或氯吡格雷比較，在預防缺血性腦卒中再發上療效相當。然而與單用氯吡格雷比較，在消化道出血風險上明顯增加。但與阿司匹林比較，無明顯差異。這可以間接說明：與阿司匹林比較，在預防腦卒中出血風險上，氯吡格雷是一種相對安全的藥物。

1.6 應用證據制定最佳預防方案

1.6.1 針對該患者血壓控制一直不是很理想問題 根據上述證據，與患者及其家屬進行了詳細而細致的溝通后，患者及家屬了解到了監測血壓及控制血壓的重要性，表示愿意在血壓未達標之前，監測血壓2次/d。而且，患者同意加用依拉普利 10 mg 2次/d聯合左旋氨氯地平降壓治療。

1.6.2 針對該患者服用阿司匹林有過出血史后的抗血小板藥物應用問題 在將循證醫學證據及美國和英國指南建議向患者講解后，患者表示愿意接受氯吡格雷抗血小板聚集以預防腦卒中復發，且愿意至少每月1次檢測患者大便隱血。因此，給予患者氯吡格雷 75 mg 1次/d。此外，針對循證指南中提出的控制血脂及體重，患者表示愿意每月監測1次，且愿意改善生活方式(加強鍛煉，改善飲食習慣)。

2 結果

患者在治療后4個月內血壓一直穩定在130～134/76～82 mmHg，體重指數(BMI)控制在22左右，且4個月間監測的大便隱血陰性。患者在近4個月內無頭暈、無腦卒中復發發生。

3 討論

通過對該例有服用阿司匹林后有出血風險的高血壓病缺血性腦卒中患者，按照循證醫學方法，采用PICOS原則進行了二級預防的文獻檢索及總結，最終為患者制定了個體化的治療方案。不僅增加了醫生與患者之間的溝通與理解，也增加了患者對治療的依從性及滿意度。而且，最終收到了比較好的效果。在醫學飛速發展的今天，當我們在臨床上遇到問題時，我們應采用循證醫學方法對尚無規范化或具體化的治療方案進行探索及證實，并與患者坦誠溝通，最終為患者制定依從性高且實用的治療方案。

[1] 鄭亞安.最新急性缺血性腦卒中治療指南的解讀[J].臨床藥物治療雜志,2011,9(5) ：58-62.

[2] 陳捷,元樹彬.缺血性腦卒中的流行病學[J].實用心腦血管病雜志,2000，8(3):179-181.

[3] 吳兆蘇,姚崇華，趙東.我國人群腦卒中發病率，死亡率的流行病學研究[J].中華流行病學雜志,2003,24(3):236-238.

[4] 胡善聯,龔向光.中國缺血性腦卒中的疾病經濟負擔[J].中國衛生經濟,2003,12(22):18-20.

[5] Roger VL,Go AS,Lloyd-Jones DM,etal.Heart disease and stroke statistics-2011 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2011,123(4):459-463.

[6] Tsai CF,AndersonN,Thomas B,etal.Risk factors for ischemic stroke and its subtypes in Chinese vs.Caucasians: systematic review and meta-analysis[J].Int J Stroke,2015,10(4):485-493.

[7] Holmegard HN,Nordestgaard BG,Jensen GB,etal.Sex hormones and ischemic stroke:a prospective cohort study and meta-analyses[J].Journal of Clinical Endovrinology & Metabolism,2015,101(1): jc20152687.

[8] Schulz UG,Flossmann E,Rothwell PM.Differences in vascular risk factors between etiological subtypes of ischemic stroke[J].Stroke,2003,34(8):2050-2059.

[9] Schulz UG,Flossmann E,Rothwell PM.Heritability of ischemic stroke in relation to age,vascular risk factors,and subtypes of incident stroke in population-based studies[J].Stroke,2004,35(4):819-824.

[10]曾軍,洪震,黃茂盛,等.腦卒中患者主要危險因素監測[J].中華老年心腦血管病雜志,2002,4(3):173-175.

[11]Sarikaya H,Ferro J,Arnold M.Stroke prevention-medical and lifestyle measures[J].Eur Neurol,2015,73(3-4):150.

[12]Tsai CF,Anderson N,Thomas B,etal.Risk factors for ischemic stroke and its subtypes in Chinese vs.Caucasians: systematic review and meta-analysis[J].Int J Stroke,2015,10(4):485-493.

[13]李靜,張丹,李希,等.缺血性腦卒中患者合并高血壓治療現在的調查[J].中華高血壓雜志,2011,19(3):246-250.

[14]Adams HA,Zoppo G,Alberts MJ,etal.AHA/ASA Guideline Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke[J].Stroke,2007,38(5):1655.

[15]Beri A,Punnam SR.Anticoagulation in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation-a balance of risks and benefits[J].Cardiovascular Drugs and Therapy,2008,22(5):419-425.

[16]Goldstein LB,Adams R,Alberts MJ,etal.Primary prevention of ischemic stroke:A guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group;Cardiovascular Nursing Council;Clinical Cardiology Counil;Nutrition,Physical Activity and Metaboloism Council;and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group[J].Stroke,2006,37(6):1583-1633.

[17]Di LS,Koch G,Diomedi M,etal.Stroke prevention: managing modifiable risk factors[J].Stroke Research and Treatment,2012,2012(7):391538.

[18]Diener HC.Primary and secondary stroke prevention with antiplatelet drugs[J].Current Pharmaceutical Design,2006,12(10):1293-1297.

[19]Walraven CV,Hart RG,Singer DE,etal.Oral anticoagulants vs.aspirin for stoke prevention in patients with non-valvular atrial fibrillation: the verdict is in[J].Cardiac Electrophysiology Review,2003,7(4):374-378.

[20]Beri A,Punnam SR.Anticoagulation in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation-a balance of risks and benefits[J].Cardiovasc Drugs Ther,2008,22(5):419-425.

[21]Zhao R,Liu FD,Wang S,etal.Blood pressure reduction in the acute phase of an ischemic stroke does not improve short- or long-term dependency or mortality:a meta-analysis of current literature[J].Medicine,2015,94(23):e896.

[22]Lee M,Ovbiagele B,Hong KS,etal.Effect of blood pressure lowering in early ischemic stroke: meta-analysis[J].Stroke,2015,46(7):1883-1889.

[23]聞立斗,張臨洪,張新華,等.急性缺血性腦卒中早期治療的若干問題[J].中華神經科雜志,1999,32(5):300-302.

[24]Chalmers J.Trials on blood pressure-lowering and secondary stroke prevention[J].Am J Cardiol,2003,91(10A):3G.

[25]Hackam DG,Kapral MK.Progress in clinical neurosciences:pharmacotherapies for the secondary prevention of stroke[J].Can J Neurol Sci,2004,31(3):295-303.

[26]Signild A,Henriksson KM,Farahmand B,etal.Secondary prevention of ischemic stroke[J].Current drug Targets,2004,5(5):457-477.

[27]Phillips RA.A review of therapeutic strategies for risk reduction of recurrent stroke[J].Progress in Cardiovascular Diseases,2008,50(4):264-273.

[28]Liu F,Tantry US,Gurbel PA.P2Y receptor inhibitors for secondary prevention of ischemic stroke[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy,2015,16(8):1149-1165.

[29]肖艷, 張曉鶯,徐雋瑩.缺血性腦卒中復發的危險因素分析[J].使用醫院臨床雜志,2010,7(5):49-51.

[30]孫世光.中國急性缺血性腦卒中診治指南[J].中華神經雜志,2010,43(2):1-13.

[31]PATS Collaborating Group.Post-stroke antihypertensive treatment study:a preliminary result[J].Chin Med J (Engl),1995,108(9):710-717.

[32]Collaborative G,Progress CG.Randomised trial of a perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack[J].Current Cardiology Reports,2001,5(2):140.

[33]Meschia JF,Bushnell C,Boden-Albala B,etal.Guidelines for the Primary Prevention of Stroke:A Statement for Healthcare Professionals From the American HeartAssociation/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45(12):3754.

[34]Kernan WN,Ovbiagele B,Black HR,etal.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association [J].Stroke,2014,45(7):2160-2236.

[35]James PA,Oparil S.2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults:report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee(JNC8)[J].JAMA,2014,311(5):507-520.

[36]Chen S,Shen Q,Tang Y,etal.Efficacy and safety of adding clopidogrel to aspirin on stroke prevention among high vascular risk patients:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Plos one,2014,9(8):e104402.

[37]Lee M,Saver JL,Hong KS,etal.Risk-benefit profile of long-term dual-versus single-antiplatelet therapy among patients with ischemic stroke:a systematic review and meta-analysis[J].Annals of Internal Medicine,2013,159(7):463-470.

[38]Kwok CS,Shoamanesh A,Copley HC,etal.Efficacy of antiplatelet therapy in secondary prevention following lacunar stroke: pooled analysis of randomized trials[J].Stroke,2015,46(4):1014-1023.

[39]Xie W,Zheng F,Zhong B,etal.Long-term antiplatelet mono-and dual therapies after ischemic stroke or transient ischemic attack:Network meta-analysis[J].J Am Heart Assco,2015,4(8):e002259.

(學術編輯：敬媛媛)

本刊網址：http：//www.nsmc.edu.cn

作者投稿系統：http：//noth.cbpt.cnki.net

郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

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郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

Evidence-based prevention study for a patient with ischemic stroke caused by hypertension companing with risk of bleeding

DU Xiao-qiu1,ZHANG Tao2,LIU Hui1

(1.DepartmentofGeneralMedicine;2.DepartmentofGastraenterology,NanchongcentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To formulate a individulized secondary prevention program for a patient with ischemic stroke companing with risk of bleeding,through searching literature and collecting clinical evidence.Methods：After asking medical history carefully and reevaluating the patient’s condition,we searched articles from Cochrane library(1991-2015),Embase (1991-2015),Medline (1946-2015)、WeiPu(1991-2015)、CBM(1990-2013),Uptodate and Best Evidence.Then,we made a individualized,reasonable and effective prevention program after communicating with the patient and his family members.Results:11 articles had been included, which involving whether hepertension increases the incidence of recurrence of ischemic stroke and effectiveness and safety of antiplatelet drugs used to prevent recurrence of ischemic stroke. Moreover,after communicating with the patient,we had prescribed the prevention program,which including blood pressure lowering,life style optimizing and clopidogrel to antiplatelet.Conclusion:Formulating the individualized secondary prevention for ischemic stroke based on evidence,not only increases the coherence of patients and effectiveness,but also promotes the mutu-trust between doctors and patients.

Ischemic stroke；Risk of bleeding；Secondary prevention；Aspirin；Clopidogrel

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.020

南充市科學技術和知識產權局課題資助(KY-16YFZJ0013)

2017-03-27

杜曉秋(1969-)，女，副主任護師。E-mail:853758862@qq.com

張濤，E-mail:305514271@qq.com

時間：2017-8-15 11∶26 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.040.html

1005-3697(2017)-04-0551-04

R743；R544.1

A