短期低劑量甲狀腺激素替代療法對COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效

劉丹,紀紅梅

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

短期低劑量甲狀腺激素替代療法對COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效

劉丹,紀紅梅

(中國醫科大學附屬第四醫院，沈陽 110032)

目的 探討短期低劑量甲狀腺激素替代療法對慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并非甲狀腺疾病綜合征患者的療效。 方法 選取COPD合并非甲狀腺疾病綜合征患者146例，隨機分為對照組、短期治療組和長期治療組，對照組只進行對癥治療，短期和長期治療組在對癥治療的基礎上、TSH分別進行為期1周和1個月的低劑量甲狀腺激素替代治療，并于治療前、治療結束后對患者的肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)和第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]、甲狀腺激素水平(包括總T3、總T4、游離T3、游離T4、TSH)、細胞因子水平(包括TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β)以及淋巴細胞亞群(包括CD3+T、CD4+T、CD8+T和CD4+CD25+T細胞)進行測定。 結果 與治療前比較,治療后對照組FEV1%pred及FEV1/FVC升高，短期及長期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、TT3、TT4、IL-10升高，FT4、IL-6、TGF-α、TGF-β降低(P均<0.05)。與對照組比較，短期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高；長期治療組FEV1%pred、FEV1/FVC、FT3、FT4、TT3、TT4升高，TSH、TGF-β降低(P均<0.05)；兩治療組CD4+、CD25+T細胞百分比升高、CD4+T細胞百分比降低(P均<0.05)。兩治療組間除TSH水平差異有統計學意義外，其他指標比較，P均<0.05。結論 短期低劑量甲狀腺激素替代療法治療COPD可以改善患者呼吸功能，降低血清炎性因子以及改善外周血T淋巴細胞亞群的分布，與長期低劑量甲狀腺激素替代治療效果相當，但不良作用少。

慢性阻塞性肺疾??；非甲狀腺疾病綜合征；甲狀腺激素替代治療

非甲狀腺疾病綜合征(NTIS)又稱為低T3綜合征，是一種以總T3(TT3)降低，游離T3(FT3)、總T4(TT4)和游離T4(FT4)基本正常為主要特征的非甲狀腺功能性疾病[1]；常繼發于心、肺、肝、腎等主要器官的功能減退和衰竭[2]。研究表明,NTIS的發生與炎癥因子的過度分泌、氧化應激以及下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常有關[3];同時，NTIS也是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常見合并癥[4]。研究表明,甲狀腺素分泌量減低可以引起持續的慢性炎癥反應，雖然沒有明顯癥狀，然而與體內慢性炎癥微環境的產生和維持關系密切[5]；外源性甲狀腺素可以通過抑制NF-κB信號通路，從而降低炎癥因子的分泌，并緩解急性和慢性炎癥過程[6]。本研究中，我們探討了短期小劑量甲狀腺素替代治療對COPD合并NTIS患者的療效，并與長期小劑量甲狀腺激素替代治療進行比較?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2016年12月中國醫科大學附屬第四醫院收治的COPD合并NTIS患者146例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013修訂版)》中的診斷標準。NTIS符合文獻[5]中的低T3綜合征診斷標準。COPD按第1秒用力呼氣容積與用力肺活量百分比(FEV1/FVC)分為3度：FEV1/FVC<30%為重度，30%～50%為中度，>50%～70%為輕度。病情為輕度43例、中度51例、重度52例。患者隨機分為3組，其中對照組48例，男23例、女25例，年齡(71.02±5.33)歲，病程(11.7±3.2)年；短期治療組52例，男28例、女24例，年齡(69.32±7.46)歲，病程(12.4±3.6)年；長期治療組46例，男24例、女22例，年齡(72.66±3.71)歲，病程(11.6±4.3)年。三組患者無甲狀腺疾病史，3個月內未服用影響甲狀腺功能的藥物，并經檢查排除影響心肺功能的其他疾病及糖尿病、惡性腫瘤等全身性疾病。三組性別、年齡、病情、病程有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后立即給予平喘、化痰、吸氧和抗炎等常規對癥治療，控制患者喘息、呼吸困難等癥狀。短期治療組口服左甲狀腺素鈉片25 μg/d(規格：50 μg/片，Merck KGaA, Darmstadt生產)，維持血清TT3和TT4在正常范圍，治療1周后停止服藥；長期治療組使用與短期治療組相同的方法進行甲狀腺激素替代治療，治療時間為1個月。對照組只進行對癥治療。在接受治療前以及治療結束后30 d對所有受試對象進行檢測，測試指標包括肺功能、甲狀腺功能、細胞因子以及不同T細胞亞群所占比例。

1.3 肺功能、甲狀腺功能的測定 使用肺功能儀(REF 910520 spirotel，Roma- Italy)測定肺功能，測定指標包括FEV1、FVC，計算FEV1% pred、FEV1/FVC。每例患者重復測量3次，取平均值。 使用放射免疫分析法測定患者血清FT3、FT4、TT3、TT4和TSH水平。

1.4 血清IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平的檢測 采用ELISA法。在患者接受治療前以及治療結束后取外周靜脈血5 mL，400 g條件下離心10 min取血清，保存于-20 ℃冰箱中，待所有患者標本收集完成后，進行統一檢測。ELISA檢測試劑盒購自美國R&D公司，操作方法嚴格按試劑盒說明書進行。

1.5 外周血T細胞亞群的檢測 使用流式細胞儀(FACSVERSE，BD)測定。抽取外周靜脈血，使用EDTA-K2抗凝管收集，經熒光抗體(包括CD3、CD4、CD8、CD25)標記后，避光冰上孵育1 h，孵育結束后使用FACS Lysing Solution溶解紅細胞，離心后棄去上清液，加入PBS緩沖液100 μL，使用移液器小心吹打，制成細胞懸液后立即上機測試，收集10 000個細胞信號進行分析。通過FSC、SSC設門，提取淋巴細胞亞群，再通過熒光信號測定CD3+、CD4+、CD8+和CD4+CD25+陽性細胞所占比例。

2 結果

2.1 三組治療前后肺功能、甲狀腺功能指標比較 見表1。

表1 三組治療前后肺功能及甲狀腺功能指標比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組同時間比較，bP<0.05；與短期治療組同時間比較，cP<0.05。

2.2 三組治療前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比較 見表2。

表2 三組治療前后血清 IL-6、TNF-α、TGF-β、IL-10水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組同時間比較，bP<0.05。

2.3 治療后三組外周血不同T細胞亞群所占百分比比較 見表3。

3 討論

NTIS廣泛存在于COPD中，該病引起的血清T3

表3 治療后三組外周血不同T細胞亞群所占百分比比較

注：與對照比較，aP<0.05。

水平改變與重癥感染、急性胰腺炎、COPD等臨床重癥疾病的預后和發展具有密切關系。甲狀腺激素水平的改變在COPD的發展過程中扮演十分重要角色。何海云等[7]研究發現，合并NTIS的COPD患者肺功能較甲狀腺素水平正常的COPD患者出現呼吸衰竭以及需要進行機械輔助通氣患者的比例提高，而且合并NTIS的COPD患者療效以及好轉率均低于甲狀腺功能正常的患者。李珊珊等[8]研究表明，COPD患者甲狀腺功能以及體內甲狀腺激素水平與健康人不同，多表現為低T3綜合征，血清T3和T4水平下降與患者治療效果和預后較差有一定聯系。劉涌等[9]對COPD重癥患者甲狀腺激素水平進行回顧性分析后發現，約有1/3的COPD重癥患者合并NTIS，并以正常T4和低T3為主要的亞型。同時，有研究表明，血清甲狀腺激素水平與COPD急性加重病情變化相關。COPD急性加重患者甲狀腺激素水平減低，隨著病情好轉,甲狀腺激素可有不同程度的恢復。因此，我們推測對加重期COPD患者甲狀腺素水平進行干預可能成為控制患者癥狀的替代途徑。

本研究結果表明，對合并NTIS的COPD患者進行低劑量甲狀腺素替代治療可以有效緩解患者癥狀，提高呼吸功能，而且可以降低其體內促炎性細胞因子IL-6、TNF-α的水平，抑制TGF-β的分泌，并提高抗炎性細胞因子IL-10水平，對緩解患者炎癥反應，以及抑制支氣管、肺部組織的纖維化和氣道重塑[10]具有良好的療效。同時，甲狀腺素替代治療可以改變患者外周血淋巴細胞中不同亞型的比例，抑制與炎癥相關的CD4+T細胞比例，并上調具有抗炎以及免疫抑制功能的調節型T細胞的比例，進一步控制炎癥反應對患者呼吸道上皮細胞的損害，促進肺功能恢復。短期甲狀腺激素替代治療的可能作用機制與調節免疫功能,平衡促炎癥及抗炎癥細胞因子的分泌、不同免疫細胞亞群比例有關。首先，甲狀腺激素可以抑制炎癥細胞因子分泌。研究表明，甲狀腺素及其類似物可以通過細胞內信號傳遞，抑制NF-κB的活化以及p50/p65二聚體與IL-12、IL-6等炎癥因子的啟動子區域結合，降低炎癥介質水平[7]；其次，甲狀腺激素還可以通過激活AMPK信號通路，下調炎癥小體NLRP3 的表達以及IL-1β的分泌[11]；此外，甲狀腺激素還可以抑制單核細胞的趨化、促炎性巨噬細胞的形成以及Th1細胞因子的分泌，從而抑制CD4+T細胞的成熟和分化；另外，由于甲狀腺素與COX-2抑制劑結構的相似性，甲狀腺激素還可以作為COX-2競爭性抑制劑并發揮抗炎作用。

外源性甲狀腺素在控制炎癥因子分泌、調節患者免疫功能以及改善COPD患者代謝狀態的同時，也會對下丘腦-垂體-甲狀腺軸具有抑制作用，因此長時間甲狀腺素替代治療在COPD患者治療中的作用尚存在爭議。我們認為，甲狀腺素替代治療不良作用的發生可能與持續治療時間有關；然而，在已有的文獻報道中，對甲狀腺素替代治療持續時間的研究少有報道。本研究中我們對短期和長期甲狀腺替代治療對患者的影響進行了分析，結果表明短期治療可以在不影響患者自身下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的前提下提高抗炎治療的療效。例如在肺功能的改善、血清中幾種游離甲狀腺激素含量以及炎癥因子水平等方面，接受短期甲狀腺激素替代治療的患者與接受長期激素替代治療的患者差異不具有統計學意義。長期進行甲狀腺素替代治療可以降低體內TSH的水平，從而影響患者正常的甲狀腺素分泌以及正常的甲狀腺功能。這一結果與甲狀腺素替代治療可能引起患者甲狀腺功能異常的報道[12]一致。因此，我們認為短期甲狀腺素替代療法治療COPD合并NTIS患者療效較好，不良反應少，優于長期甲狀腺素替代治療。

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紀紅梅(E-mail:yrhn115@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.025

R563

B

1002-266X(2017)29-0075-03

2017-05-09)