急性腦出血患者血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平變化對腦損傷程度及預后的影響

孫永,姚凱華,李志鋒,劉永玲

(青海紅十字醫院,西寧810000)

急性腦出血患者血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平變化對腦損傷程度及預后的影響

孫永,姚凱華,李志鋒,劉永玲

(青海紅十字醫院,西寧810000)

目的 探討急性腦出血(ICH)患者血漿和腦脊液中β-內啡肽、促性腺激素釋放激素(GnRH)水平變化及其對腦損傷程度和預后的影響。方法 89例ICH患者為病例組，按照斯堪的納維亞卒中量表(SSS)評分將其分為輕型ICH組(SSS評分 0～15分,n=41)、中型ICH組(SSS評分 16～30分,n=28)、重型ICH組(SSS評分31～45分,n=20例)，按照格拉斯哥預后量表(GOS)評分將其分為預后良好組(GOS評分4～5分,n=63)、預后不良組(GOS評分1～3分,n=26)。采用放射免疫法對患者入院后1、3、7、14、30 d血漿和腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平進行檢測。并于同期選取30例無神經系統疾病且行腰穿麻醉術的患者為對照組。結果 隨著入院時間延長，輕型、中型、重型ICH患者血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢(P均<0.05)。病例組入院后1、3、7、14 d血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平均高于對照組(P均<0.05)，輕型、中型、重型ICH組間兩兩比較，P均<0.05。入院30 d時，中型、重型ICH組血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平高于輕型ICH組、對照組，重型ICH組血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平高于中型ICH組(P均<0.05)。預后良好組入院1、3、7、14、30 d血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平均低于預后不良組(P均<0.05)。結論 ICH患者血漿和腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平升高，其水平升高可致腦損傷程度加重，預后變差。

急性腦出血；β-內啡肽；促性腺激素釋放激素；腦損傷；預后

急性腦出血(ICH)是臨床常見的神經系統疾病，具有發病急、病情嚴重、致殘率和病死率高、預后差的特點[1]。頭顱CT是早期診斷腦出血的重要手段，但是其不能全面有效判斷腦損傷嚴重程度和評估預后[2]，進而無法制定個體化的治療方案。因此，尋找有效的特異性標志物早期輔助判斷腦損傷嚴重程度以及評估預后具有重要的臨床價值。β-內啡肽是主要分布在下丘腦和垂體的阿片肽，廣泛參與中樞神經系統活動，與垂體功能密切相關。促性腺激素釋放激素(GnRH)是一種10肽激素，由下丘腦內側基底神經元所分泌，不僅維持性腺的生理功能，而且參與垂體功能[3,4]。本研究動態監測血漿和腦脊液中β-內啡肽和GnRH水平，旨在探討兩者在ICH后腦損傷程度的判定以及預后評估中的作用，從而為臨床早期制定個體化的治療方案提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月～2016年12月青海紅十字醫院神經內科收治的89例ICH患者為病例組，均符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議有關腦出血的診斷標準[5]。納入標準：①經頭顱CT檢查證實為ICH；②發病至入院<24 h，且入院時未發生腦疝的患者。排除標準：①合并有重度高血壓者，即收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg；②心臟功能不全者；③肝、腎功能障礙者；④因腦外傷或腦瘤卒中等所致的繼發性腦出血；⑤多灶性腦出血；⑥混合型腦卒中；⑦其他神經系統器質性疾病或惡性腫瘤等；⑧系統疾病；⑨孕產婦以及哺乳期婦女。其中患者男57例、女32例，年齡39～77(53.8±11.6)歲；腦損傷原因：腦內腫瘤37例、腦挫裂傷28例、腦血管病24例；出血部位均為基底節或者皮層下;出血量30～50 mL；病程1～9(2.33±0.68)h。按照斯堪的納維亞卒中量表(SSS)評分標準[6]，病例組患者中輕型ICH患者(SSS評分 0～15分)(輕型ICH組)41例，中型ICH患者(SSS評分 16～30分)(中型ICH組)28例，重型ICH患者(SSS評分31～45分)(重型ICH組)20例。按照格拉斯哥預后量表(GOS)評分[7]將病例組患者分為預后良好(GOS評分4～5分，包括恢復良好和輕度殘疾)組63例，預后不良(GOS評分1～3分，包括重度殘疾、植物狀態、死亡)組26例。于同期隨機選取30例行腰穿麻醉術的患者為對照組，排除標準：①神經系統疾病；②其他可能影響本研究結果的疾病。其中男19例、女11例，年齡43～79(51.5±13.0)歲。兩組性別構成比、年齡具有可比性。

1.2 治療方法 ICH患者入院后均接受常規治療聯合高壓氧治療，常規治療包括降顱內壓、脫水、控制血壓和血糖水平、抗感染、改善腦循環、維持水電解質和酸堿平衡，同時提高營養支持；與此同時，給予患者高壓氧治療，將高壓氧艙內的空氣加壓至0.22 MPa，然后穩壓，吸入純氧的時間持續60 min，停10 min后完成治療，減壓20 min出艙，1次/d，1個療程10 d，連續治療3個療程，在治療過程中密切觀察患者生命體征、面色、意識等，如出現異常情況采取針對性搶救措施。治療后電話和門診隨訪，并采用GOS評分評價患者的預后[7]：恢復良好計為5分，即盡管有輕度的缺陷但是恢復至正常的生活；輕度殘疾計為4分，即殘疾但是可以獨立的生活，且可以在保護下工作；重度殘疾計為3分，即殘疾，日常的生活都需要照料；植物狀態計為2分，即僅僅有最小的反應；死亡計為1分。預后良好：GOS評分≥4分，預后不良：GOS評分<4分。

1.3 血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平的檢測 于病例組患者入院后1、3、7、14、30 d的清晨，收集空腹肘靜脈血5 mL，同時采集腦脊液3 mL，并將血液標本和腦脊液標本裝于EP管中，置于80 ℃的溫水浴鍋中，持續5 min；對照組患者于入院時收集肘靜脈血5 mL，并在腰穿麻醉術過程中收集腦脊液3 mL。血液標本以3 000 r/min離心30 min，棄去上清液后將剩余血漿標本置于-40 ℃環境下保存，留待檢測。采用放射免疫法對兩組血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平進行檢測，其中β-內啡肽試劑盒由上海斯信生物科技有限公司提供，GnRH試劑盒由上海杏宜生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒上的說明進行相關操作。

2 結果

2.1 不同腦損傷程度ICH患者不同時間血漿中β-內啡肽、GnRH水平比較 輕型組入院后1、3、7、14 、30 d血漿β-內啡肽水平分別為(290.92±43.37)、(265.45±44.63)、(218.75±39.98)、(189.22±42.38)、(165.28±43.37)ng/L，血漿GnRH水平分別為(463.38±45.14)、(418.52±39.16)、(373.24±42.21)、(321.28±38.82)、(297.37±40.52)ng/L；中型ICH組血漿β-內啡肽水平分別為(377.65±51.06)、(326.33±50.02)、(279.58±46.62)、(227.93±41.56)、(189.20±37.62)ng/L，血漿GnRH水平分別為(723.51±39.92)、(632.38±44.39)、(549.60±46.34)、(479.86±41.29)、(385.06±45.60)ng/L；重型ICH組血漿β-內啡肽水平分別為(482.24±38.79)、(419.92±42.28)、(366.34±45.19)、(328.97±47.23)、(249.51±45.58)ng/L，血漿GnRH水平分別為(988.76±51.33)、(856.24±45.11)、(761.85±40.07)、(655.89±45.55)、(549.34±43.27)ng/L；對照組血漿β-內啡肽水平為(157.11±49.60)ng/L，血漿GnRH水平為(289.73±38.65)ng/L。入院后1、3、7、14 d病例組血漿β-內啡肽、GnRH水平均高于對照組，輕型、中型、重型ICH組間兩兩比較，P均<0.05；入院30 d，中型、重型ICH組血漿β-內啡肽、GnRH水平高于輕型ICH組、對照組，且重型ICH組高于中型ICH組(P均<0.05)。隨著入院時間的延長，輕型、中型、重型ICH患者血漿β-內啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢(P均<0.05)。

2.2 不同腦損傷程度ICH患者不同時間腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平比較 輕型組入院后1、3、7、14 、30 d腦脊液β-內啡肽水平分別為(138.37±10.75)、(115.50±11.24)、(98.75±9.62)、(87.34±9.78)、(80.68±10.26)ng/L，腦脊液GnRH水平分別為(245.70±11.35)、(192.79±12.23)、(168.34±11.52)、(145.33±11.09)、(134.72±12.23)ng/L；中型ICH組腦脊液β-內啡肽水平分別為(217.56±9.68)、(179.28±10.75)、(131.43±8.89)、(119.98±11.56)、(109.57±8.95)ng/L，腦脊液GnRH水平分別為(378.23±13.21)、(322.81±12.99)、(276.82±12.90)、(221.26±12.24)、(178.59±10.05)ng/L；重型ICH組腦脊液β-內啡肽水平分別為(272.43±11.12)、(234.65±10.33)、(208.15±9.56)、(178.36±8.93)、(131.09±10.11)ng/L，腦脊液GnRH水平分別為(492.34±11.08)、(406.83±13.57)、(349.27±11.76)、(289.35±14.13)、(234.61±11.78)ng/L；對照組腦脊液β-內啡肽水平為(77.68±9.65)ng/L，腦脊液GnRH水平為(130.24±12.35)ng/L。入院后1、3、7、14 d病例組腦脊液β-內啡肽、GnRH水平均高于對照組，輕型、中型、重型ICH組間兩兩比較，P均<0.05；入院30 d時，中型、重型ICH組腦脊液β-內啡肽、GnRH水平高于輕型ICH組、對照組，且重型ICH組高于中型ICH組(P均<0.05)。隨著入院時間延長，輕型、中型、重型ICH患者腦脊液β-內啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢(P均<0.05)。

2.3 不同預后患者不同時間血漿及腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平比較 預后良好組入院后1、3、7、14、30 d血漿β-內啡肽、GnRH水平均低于預后不良組(P均<0.05)。見表1。

表1 預后良好組與預后不良組不同時間血漿及腦脊液β-內啡肽、GnRH水平比較±s)

注：與預后不良組同時間比較，*P<0.05。

3 討論

下丘腦是連接神經系統與內分泌系統的重要樞紐，生理功能極為復雜，神經內分泌細胞受到刺激后可促進垂體分泌細胞分泌不同類型且能夠調控靶腺激素代謝的促激素釋放因子，因此，垂體分泌的活性物質經神經通路以及體液通路介導了機體內環境的生理過程[8,9]。β-內啡肽是前阿黑皮素的31肽酶裂解片段，主要由下丘腦基底內側弓狀核內神經元所分泌，與阿片受體的親和力較強，可使大腦中小動脈血流量減少、凝血因子活性增加、血液濃縮以及血栓素含量增加，并且參與垂體功能[10,11]。GnRH是一種10肽神經激素，由下丘腦內側基底神經元合成和分泌，通過調控性腺軸各級水平活動而維持性腺的正常生理功能，與垂體功能密切相關[12]。動物實驗表明，β-內啡肽、GnRH存在于血液和腦脊液中，不僅參與機體正常的生理功能，還介導了損傷應激反應，使神經元發生水腫、腦組織血流灌注下降，抑制中樞神經系統功能，加重意識障礙。

ICH嚴重威脅患者健康，早期制定個體化治療方案對緩解患者病情、改善預后有重要意義。患者腦出血后血腫周圍組織發生水腫以及血腫的占位性效應導致顱內壓急劇升高、腦組織結構破壞，使下丘腦功能受到直接或間接影響。由于β-內啡肽、GnRH與垂體功能密切相關，下丘腦功能受到影響是否會干擾血液、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平，目前相關的研究相對較少。本研究動態監測血漿和腦脊液中β-內啡肽和GnRH水平，旨在探討其在腦出血后腦損傷程度判定以及預后評估中的作用。

本研究結果顯示，隨著入院時間逐漸延長，不同嚴重程度腦損傷的ICH患者血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平均呈逐漸下降趨勢，可能與ICH患者入院后經過治療，腦損傷得到一定程度控制有關。此外，ICH患者入院后1、3、7、14 d，β-內啡肽、GnRH水平均高于對照組，可能是因為腦出血時，ICH周圍腦組織的血液循環發生障礙以及血腫出現占位性效應，明顯損傷腦組織，進而刺激垂體釋放大量的β-內啡肽、GnRH進入到血液和腦脊液中，導致患者血漿和腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平升高。此外，本研究結果表明，入院后1、3、7、14、30 d，中型、重型ICH患者血液、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平高于輕型ICH患者，并且重型ICH患者血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平高于中型ICH患者，說明血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平與腦損傷嚴重程度有關，血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平越高，腦損傷越嚴重，這對臨床指導醫生制定個體化治療方案有重要意義。大多數腦出血患者預后較差，早期評估臨床預后，并采取有效措施進行干預，可以明顯改善預后。本研究結果發現，預后良好組入院后1、3、7、14、30 d，血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平均低于預后不良組，提示血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平可有效評估ICH患者預后，腦出血后血漿、腦脊液β-內啡肽、GnRH水平越高，腦損傷越嚴重，預后越差。

綜上所述，β-內啡肽、GnRH參與了腦出血的發生、發展過程，動態監測血漿、腦脊液中β-內啡肽、GnRH水平有助于早期評估患者腦損傷嚴重程度以及預后，從而為臨床醫生制定個體化治療方案提供指導。

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Changes in levels of β-endorphin and GnRH in blood and cerebrospinal fluid of patients with acute intracerebral hemorrhage and its influence on the degree and prognosis of brain injury

SUNYong,YAOKaihua,LIZhifeng,LIUYongling

(QinghaiRedCrossHospital,Xining810000,China)

Objective To investigate the changes in levels of β-endorphin and gonadotropin releasing hormone (GnRH) in the blood and cerebrospinal fluid of patients with acute intracerebral hemorrhage (ICH) and its influence on the degree and prognosis of brain injury.Methods Eighty-nine patients with acute ICH were selected as the case group. According to the Scandinavian Stroke Scale (SSS) score, the patients in the case group were divided into the mild ICH group (SSS: 0-15,n=41), moderate ICH group (SSS: 16-30,n=28), and severe ICH group (SSS: 31-45,n=20). According to the Glasgow prognosis scale (GOS), the patients in the case group were divided into the good prognosis group (GOS: 4-5,n=63) and poor prognosis group (GOS: 1-3,n=26). The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid on day 1, 3, 7, 14, and 30 after admission were detected by the radioimmunoassay. Thirty patients without neurological diseases undergoing lumbar anesthesia were selected as the control group. Results The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid in the mild ICH group, moderate ICH group, and severe ICH group showed a decreasing trend with the gradual extension of admission time (P<0.05). The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of the case group on day 1, 3, 7, and 14 after admission were higher than those of the control group, and the difference was statistically significant between groups of mild ICH group, moderate ICH group, and severe ICH group (bothP<0.05). On day 30 after admission, the β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of the moderate ICH group and severe ICH group were higher than those of the mild ICH group and control group, and those of the severe ICH group were higher than those of the moderate ICH group (bothP<0.05). The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of the good prognosis group on day 1, 3, 7, 14, and 30 after admission were lower than those of the poor prognosis group, and the difference was statistically significant (bothP<0.05).Conclusion The β-endorphin and GnRH levels in the blood and cerebrospinal fluid of ICH patients increase, which can cause the severer brain injury and poorer prognosis.

brain injury; β-endorphin; gonadotropin releasing hormone; brain injury; prognosis

青海省衛生計生指導性基金資助項目(2015KRB02964)。

孫永(1975-)，男， 副主任醫師，主要研究方向為顱內創傷、高血壓腦出血的基礎及臨床診治。E-mail: sunyong245@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.29.008

R743.3

A

1002-266X(2017)29-0026-04

2017-04-11)