維生素D缺乏與年輕1型糖尿病患者視網膜病變相關性的臨床研究

張久丹　　鄭楊　　陳曄　　倪海祥　　王堅

[摘要] 目的 觀察維生素D缺乏（VDD）與年輕1型糖尿?。═1DM）患者視網膜病變的相關性。 方法 收集確診的年輕1型糖尿病患者85例，測定入組患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、腎小球濾過率（eGFR）、血清25（OH）D3等水平，并由糖尿病專家結合單視野眼底照相結果診斷是否合并糖尿病視網膜病變（DR）。根據檢測結果納入患者中26例合并維生素D缺乏（VDD），納入A組； 59例未合并維生素D缺乏，納入B組。 結果 比較兩組患者基線資料，兩組間無明顯差異。合并維生素D缺乏組患者糖尿病視網膜病變發生率高于非合并維生素D缺乏組患者（P<0.05）。糖尿病患者的年齡、糖尿病病程以及維生素D缺乏與DR有顯著相關性（P均<0.05）。且糖尿病病程及VDD是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。結論 維生素D缺乏的年輕1型糖尿病患者視網膜病變的發生率明顯增加，且糖尿病病程長短和維生素D缺乏是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。

[關鍵詞] 1型糖尿病；糖尿病并發癥；視網膜病變；維生素D缺乏

[中圖分類號] R589.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）21-0017-04

Clinical study on the relationship between Vitamin D deficiency and retinopathy in young patients with type 1 diabetes mellitus

ZHANG Jiudan1 ZHENG Yang1 CHEN Ye1 NI Haixiang1 WANG Jian2

1.Department of Endocrinology， Zhejiang Provincial Hospital of TCM， the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310000， China； 2.Department of Endocrinology， Nanjing General Hospital of Nanjing Mititary Area of PLA， Nanjing 210000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between vitamin D deficiency（VDD） and retinopathy in the young patients with type 1 diabetes mellitus（T1DM）. Methods 85 young patients with type 1 diabetes were collected. HbA1c， high density lipoprotein cholesterol（HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol（LDL-C）， glomerular filtration rate （eGFR） and serum 25（OH）D3 level were measured in the patients. Whether the diabetic retinopathy （DR） was complicated was diagnosed by diabetes experts according to single vision eye-ground photography. According to the results of the test， 26 patients with vitamin D deficiency （VDD） were included in group A； 59 patients without VDD were included in group B. Results There were no significant differences between the baseline data of the two groups. The incidence rate of diabetic retinopathy in the patients with vitamin D deficiency was higher than that in patients without vitamin D deficiency（P<0.05）. The age， course of diabetes and vitamin D deficiency in the patients with diabetes were significantly correlated with DR（P<0.05 for all）. The course of diabetes and VDD were independent risk factors for diabetic retinopathy. Conclusion The incidence rate of retinopathy in young patients with type 1 diabetes complicated with VDD is significantly increased， and the course of diabetes and VDD are independent risk factors for diabetic retinopathy.

[Key words] Type 1 diabetes； Diabetic complications； Retinopathy； Vitamin D deficiency （VDD）

糖尿病（DM）視網膜病變（DR）是糖尿病最常見的并發癥之一[1]。研究顯示，較高血糖水平以及DM病程長短是DM視網膜病變的獨立危險因素[2]。目前，DR具體的病理和生理機制尚不完全明確。維生素D（VD）主要作用是調節骨和礦物質的動態平衡，然而，最近的研究顯示，VD在腫瘤、自身免疫性疾病、DM和心血管疾病的發病過程中同樣發揮了一定的作用[3]。動物實驗表明，VD在DR中有保護作用，因此，部分研究認為VD缺乏（VDD）可能是DR的原因之一[4-5]。然而，目前有關1型糖尿?。═1DM）患者VD缺乏與DR的相關性研究甚少。本研究通過檢測T1DM患者血清25（OH）D3水平，旨在探討VD缺乏與DR間的關系，以期為臨床研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年7月～2015年9月在南京軍區總醫院內分泌科隨診并篩查DM相關并發癥的T1DM患者85例，平均年齡（27.5±6.5）歲。T1DM確診標準參照2012年美國糖尿病協會（ADA）的DM診斷標準[6]。納入患者多數以酮癥酸中毒起病，且全部接受胰島素治療。排除標準：（1）合并妊娠DM者。（2）既往有肝功能異常病史，合并腫瘤疾病和其他內分泌代謝疾病者。（3）入院前服用鈣劑、VD及激素等影響VD水平者。本研究獲得本院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 檢測指標

（1）一般指標：性別、年齡、DM病程、吸煙、BMI。（2）常規方法記錄患者血壓、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、腎小球濾過率（eGFR）、血清25（OH）D3水平。檢驗結果示納入患者中26例存在維生素D缺乏（VDD），納入A組；59例未合并維生素D缺乏，納入B組。兩組間性別、年齡、DM病程、是否吸煙及體質量指數（BMI）比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.3 檢測方法

在禁食12 h后采集肘正中靜脈血標本，采用直接法（日立7600全自動生化分析儀，日本日立公司）測定甘油三酯、LDL-C、HDL-C水平；采用離子交換高效液相層析法（Bio-Rad D-10糖化血紅蛋白儀，美國伯樂公司）檢測HbA1c的百分含量；采用放射免疫熒光法（RIA，Unicel DxI 800全自動免疫分析儀，美國貝克曼庫爾特公司）測定血清25（OH）D3水平以評估VD狀況。VD缺乏定義為血清25（OH）D3<20 μg/L。（4）視網膜病變由糖尿病專家結合單視野眼底照相結果診斷，并分為非糖尿病性視網膜病（NDR）、單純或進展型糖尿病視網膜病變（SDR）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示。組間比較采用t檢驗。計數資料以[n（%）] 表示，組間比較用χ2檢驗。DM視網膜病的影響因素分析用單因素Logistic回歸分析，采用向前向后法，納入標準是P<0.1，排除標準P>0.05。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

A、B兩組血壓、血脂、HbA1c%、eGFR等指標組間差異均無統計學意義，但A組患者25（OH）D3明顯低于B組，且SDR比例高于B組，差異有統計學意義（P<0.05）；見表2。

2.2 DR的影響因素分析

以是否存在VD缺乏為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示患者的DM病程長短（P<0.01）以及VD缺乏（P<0.05）與DR有顯著的相關性，且是DR的獨立危險因素，見表3。

3討論

近年來更多研究發現VD除了可調節骨和礦物質動態平衡，且發現VD受體存在于胰腺及免疫細胞中，其在DM、腫瘤、自身免疫性疾病和心血管疾病的發病機制中同樣發揮一定的作用[3]。本研究發現年輕T1DM患者病程與DR有一定的相關性。通過觀察DR患者及非DR患者血清VD的水平發現VDD與年輕T1DM患者DR有顯著相關性（P<0.01），該研究結果與一些針對T2DM及兒童和青少年T1DM的研究結果相一致[7-9]，因目前國內僅有VD水平與T2DM患者DR的關系研究，尚缺乏VD缺乏與亞洲年輕T1DM患者DR的相關研究，因此該研究立意較為新穎，但需進行大規模研究進一步支持研究結論。

在人和動物模型的研究顯示VD缺乏可影響胰島素合成和分泌，也可能引起葡萄糖不耐受。低水平VD導致胰島細胞長期處于炎癥狀態，引起胰島素分泌減少，胰島素敏感性降低，最終導致胰島素抵抗及DM的發生[10]。已明確有VDD的T2DM患者補充維生素D可明顯改善患者的血糖和胰島素分泌曲線，從而表明VD缺乏在T2DM的發病機制中發揮一定作用。胰腺組織中VD受體（VDR）和VD結合蛋白（DBP）的存在以及VDR和DBP基因中某些等位基因變異與葡萄糖耐量和胰島素分泌之間的關系進一步支持了這一假設[11]。VD在T2DM中的作用機制被認為不僅通過調節血漿鈣水平，其調節胰島素合成和分泌，而且通過對胰腺β-細胞功能的直接作用來介導。此外，國內有研究指出DM患者由于胰島素分泌不足或缺乏時，可以影響VD的吸收，導致VD含量的降低[12]。因此，VD和DM之間關系密切，DM影響VD含量，而VD通過調節免疫機制，抑制炎癥反應，增強胰島素敏感性等方面影響DM的發病及血糖控制，所以對DM患者監控VD含量并補充VD有重要意義[13]。

新的研究證據顯示25（OH）D3缺乏也是T1DM的危險因素，最近的一項meta分析[14]指出T1DM患兒血清25（OH）D3水平比正常兒童低5.69 ng/mL，且在糖尿病酮癥酸中毒（DKA）及胰島相關抗體陽性的患兒中25（OH）D3水平更低。美國一項對正常非糖尿病兒童的研究發現25（OH）D3水平與胰島素敏感性存在正相關性[15]。而且，血清VD 水平較低的T1DM患兒似乎更易出現胰島素抵抗，一項同時納入了兒童、青少年及年輕T1DM患者的研究結果發現補充活性維生素D及鈣劑可明顯改善血糖[16]，該研究結果與Patrick PA等[9]對T2DM患者的研究結果一致。然而，VD水平與T1DM患者糖穩態之間的關聯性尚存在一定爭議，VD在DM并發癥的發生中的作用仍不明確，且補充VD在預防DM相關并發癥的意義需進一步的研究提供更加充足的證據。

研究指出VD具有抗炎、抑制血管內皮細胞增生及新生血管生成的作用[17-18]，因此在DR的發生發展中發揮一定作用。此外，最新研究發現VD受體（VDR）在視網膜上也有表達，且在動物模型實驗中VD對DR有直接抑制作用。Liu Y等[4]對氧誘導缺血性視網膜病變的小鼠模型的研究發現VD可抑制視網膜新生血管的形成。Ren Z等[5]研究顯示VD通過抑制糖尿病大鼠視網膜血管內皮生長因子（VEGF）和轉化生長因子B1（TGF-β1），從而在DR中發揮保護作用[19]。此外，一些人類基因學研究表明，VD受體基因的多態性與DR的發生有一定的相關性。這些研究結果同樣說明VD在DR的發展中有一定作用。

本研究得出結論是VD缺乏與中國年輕1型糖尿病患者的視網膜病變有顯著的相關性，此結論與Shimo N等[20]針對日本1型糖尿病患者的結果亦相一致。本研究主要納入的是年輕的1型糖尿病患者，年齡大于兒童及青少年，這也是本研究與以往研究主要的不同之處。然而，需要指出的是，這項研究是僅納入少數受試者的橫斷面調查，因此得出結論可能有一定片面性。因此，對于本實驗的結論，需進行大樣本前瞻性的調查研究進一步驗證。

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（收稿日期：2017-02-24）