復方曲肽注射液用于防治腫瘤患者化療后周圍神經毒性的臨床研究

寇曉雪，胡 毅，彭 亮，令狐銳霞，楊俊蘭

·臨床醫學·

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復方曲肽注射液用于防治腫瘤患者化療后周圍神經毒性的臨床研究

寇曉雪，胡 毅，彭 亮，令狐銳霞，楊俊蘭

目的 觀察復方曲肽注射液用于防治腫瘤患者化療后周圍神經毒性的療效。方法 收集2015年8月至2016年2月在解放軍總醫院接受化療的腫瘤患者的臨床資料，篩選出接受具有神經毒性化療藥的患者56例，采用數字表法隨機分為2組，治療組(28例)給予復方曲肽注射液10 ml，1/d，連用3 d，對照組(28例)予空白對照。分別在治療前及2個化療周期后對2組患者的周圍神經毒性按CTCAE評價標準分級評價后進行分析和對比。結果 56例患者均完成隨訪，治療前2組間周圍神經毒性分級情況無統計學差異(P>0.05)；治療后2組間周圍神經毒性分級情況有統計學差異(P<0.05)；其中治療前存在周圍神經毒性的15例患者，亞組分析顯示治療組總有效率為75.00%，對照組總有效率為0，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 復方曲肽注射液預防和治療化療藥物引起的周圍神經毒性有一定的療效，值得臨床擴大樣本量進一步研究。

復方曲肽注射液；化療；周圍神經損害

在臨床抗腫瘤治療中，化療藥物引起的不同程度的周圍神經毒性即化療誘導性周圍神經病(chemotheraphy induced peripheral neuropathy,CIPN)是常見的不良反應，可以導致責任藥物的限制使用甚至終止使用，從而影響了化療患者的康復與生活質量。目前尚沒有高質量的研究證明應用任何藥物可以有效預防CIPN， ASCO指南未推薦在應用神經毒性化療藥過程中使用任何預防CIPN的藥物。在治療方面，ASCO指南推薦臨床醫生可以對有癥狀的患者應用度洛西丁，并且對CIPN相關的陽性覺癥狀可以考慮應用三環類抗抑郁藥，但是這些藥物對于有運動癥狀以及陰性感覺癥狀的患者無效。目前臨床上常用的治療措施主要包括鎮痛、神經營養和修復、替代治療、降低化療藥物的劑量、延長化療周期停藥等。復方曲肽注射液含有曲克蘆丁、多種神經節苷脂等多種活性物質，能調節和改善腦代謝、能加速病變、損傷的神經組織的再生修復、有神經功能恢復和清除神經病變癥狀作用，目前有其治療腦血栓[1]、帶狀皰疹神經痛[2]等方面的研究，但其治療化療所導致的周圍神經病未見報道，因此本研究收集了2015年8月至2016年2月在解放軍總醫院接受化療的腫瘤患者的臨床資料，篩選出接受具有神經毒性化療藥的患者56例，按數字表法隨機分為2組，進行前瞻性隨機對照研究，以觀察復方曲肽注射液對于化療引起的周圍神經毒性的預防和治療效果，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 患者納入及排除標準

患者納入標準：(1)經組織細胞學及影像學確診為惡性腫瘤；(2)正在應用具有外周神經毒性的化療藥物；(3)卡氏評分90～100分，預計生存期大于≥3個月；(4)重要臟器功能基本正常，無化療禁忌癥；(5)年齡20～75歲。

排除標準：(1)合并有糖尿病性周圍神經病變；(2)合并有副癌綜合征性神經病變；(3)合并有遺傳性周圍神經病變；(4)合并有帶狀皰疹病毒感染等感染性疾病繼發的神經病變；(5)合并有重癥肌無力等免疫性疾病；(6)合并有腦梗死等腦血管性病變引起的感覺運動障礙；(7)合并精神病、癡呆和智力障礙等疾病。

1.2 一般資料

收集2015年8月至2016年2月解放軍總醫院收治的56例接受具有周圍神經毒性的化療藥物的腫瘤患者的臨床資料，按照納入及排除標準共有56例患者納入研究，均為經組織細胞學及影像學確診的腫瘤患者，其中男15例，女41例，年齡23～71歲，中位年齡為52歲，乳腺癌35例，胃癌12例，結直腸癌3例，胰腺癌4例，肺癌1例，十二指腸1例。其中接受多西他賽化療患者31例，接受紫杉醇白蛋白化療患者9例，接受多西他賽+卡培他濱化療患者4例，接受奧沙利鉑化療者12例。其中輔助化療35例，1線化療13例，2線化療5例，3線化療2例，4線化療1例。

1.3 治療方法

1.3.1 分組與給藥 采用前瞻、隨機對照研究方法，對符合條件患者按計算機隨機數字表法隨機分為治療組與對照組，各28例，2組患者性別、年齡、卡氏評分、化療方案、化療周期平均數等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。治療組給予復方曲肽注射液(吉林步長，5 ml/支，國藥準字H22026578c)，稀釋10 ml于0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，1/d，化療第1天開始使用，連續使用3 d；對照組無特殊用藥。2組患者化療藥物劑量均為標準計算劑量，無藥物減量、無延遲用藥。復方曲肽注射液暫無標準用藥推薦，化療患者一般在化療后第3天出院，為方便患者，所以時間設定為3 d。

1.4 療效及不良反應評價、隨訪

所有患者均有治療開始前的周圍神經毒性分級基線評價，2個化療周期后進行周圍神經毒性分級評價。評價標準按照美國NCI的不良反應常用術語標準(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)外周感覺/運動神經障礙第4版評價：1級，無癥狀，深腱反射減弱或感覺異常/僅臨床檢查或診斷所見，無需治療；2級，中度癥狀，影響工具性日常生活活動；3級，重度癥狀，影響自理性日常生活活動，需要輔助裝置；4級，危及生命的，需要緊急治療；5級，死亡。療效判斷：分別統計并比較治療組與對照組2周期前后周圍神經毒性的分級情況；其中針對試驗治療前存在神經毒性的15例患者，亞組評估治療組與對照組療效：治愈，癥狀完全消失；部分緩解，神經毒性分級下降1級以上；未愈，神經毒性分級無下降或上升的；總有效率為治療+部分緩解。不良反應按藥品說明書(偶可發生寒戰、輕度發熱、頭暈等反應，個別病例可引起過敏性皮疹，調慢滴速或停藥后癥狀可自行消失)進行記錄。

1.5 統計學處理

應用SPSS 17.0統計軟件對所有數據進行統計處理。患者的基線資料如年齡比較采用t檢驗，性別、化療方案等比較采用卡方檢驗；總體有效率比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后周圍神經毒性分級比較

56例患者均完成隨訪，治療前后2組患者周圍神經毒性分級比較見表1：治療前2組間差異無統計學意義(χ2=0.091,P=0.763)；治療后2組間差異有統計學意義(χ2=15.244,P=0.000)。

表1 2組患者治療前后神經毒性分級比較[例(%)，每組n=28]

2.2 2組患者治療有效率情況 針對治療前具有神經毒性的15例患者亞組分析，治療組與對照組患者性別、年齡、化療方案、卡氏評分等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)：治療組總有效率75.00%，對照組總有效率0，2組患者總有效率比較的有統計學差異，且差異有統計學意義，見表2。

表2 2組患者治療有效率情況比較[例(%)，每組n=28]

2.3 治療組未發生寒戰、輕度發熱、頭暈、過敏性皮疹等不良反應 2組均未發生不良反應。

3 討論

在臨床抗腫瘤治療中，化療藥物引起的不同程度的神經毒性是常見的不良反應，它造成了臨床上兩大棘手問題。首先，神經病理性疼痛以及功能缺失給患者身心健康造成了極大損害，這顯著降低了患者的生活質量。其次，其嚴重時可以導致責任藥物的限制使用。一項2014年的研究顯示，接受紫杉醇化療的患者中有17%由于CIPN而減量，而化療藥物減量與較差的生存率相關[3]。化療藥物對血-神經屏障和血-腦屏障的滲透性差異是造成中樞和外周神經毒性的發生率差別的因素之一[4]。

目前已知的可以引起CIPN的化療藥物包括鉑類(順鉑、奧沙利鉑)，抗微管蛋白類藥物(紫杉烷類、長春花堿類，甲磺酸艾日布林)，蛋白酶體抑制劑[5]，還有一些新型的生物制劑(alemtuzumab, ipilimumab, brentuximab)[6]。在一個針對31項CIPN研究共4 179例患者的meta分析中，CIPN的總發生率為48%，在患者完成化療的第1個月內CIPN的發生率為68.1%，6個月之后發生率下降至30%[7]。而CIPN的確切發病率和患病率的差異與化療藥物的種類、聯合用藥、不同研究以及許多研究者統計不完全有關[8]。據統計，大約40%的接受順鉑或紫杉醇治療的患者將發生CIPN，而大約80%的患者在接受奧沙利鉑治療后會產生對冷極度敏感[9]。CIPN恢復起來往往較慢并且常常不可完全恢復[10]，一般來說，大多數患者的CIPN癥狀在化療結束3～6個月后可改善或消失，但癥狀嚴重的患者往往不能緩解。糖尿病是目前發現的唯一可以預測神經毒性延遲緩解的獨立因素[11]。

CIPN通常表現為感覺神經病變，即感覺神經元功能的增強(即陽性癥狀如感覺異常、灼燒感、針刺感、疼痛等)，缺失(即陰性癥狀如麻木感、感覺遲鈍、位置覺及震動覺消失[12]、反射減弱)或二者混合存在。臨床上最典型癥狀表現為對稱性的遠端肢體感覺的襪套樣神經病變。有些患者會表現為更為突出的運動癥狀、自主神經受累、或顱神經病變，雖然這些在臨床中并不常見[13]。運動神經病變在紫杉醇與長春新堿中更常見，而自主神經損害最常在長春花堿中出現，與直立性低血壓、嚴重的便秘以及勃起功能障礙有關[14]。CIPN嚴重程度主要與患者自身因素(如性別、年齡、腫瘤類型、合并糖尿病等外周神經系統易損傷疾病、有煙酒嗜好及身體狀況等[15])，藥物種類，用藥方法(如劑量密度，累計藥物劑量、用藥時間長短以及給藥途徑等)，聯合放化療等因素有關。

CIPN的發生機制非常復雜，包括一系列分子及細胞水平的改變，了解CIPN的發生機制對其預防及治療十分關鍵，但是目前認識尚不夠完善。目前已知的機制包括炎癥介質的過表達，主要是為細胞因子，它可以在神經元和神經膠質細胞中產生級聯效應；同時CIPN中還存在離子通道、神經遞質以及細胞內的信號轉導及結構的改變[16]。雖然目前疼痛模型已經建立成熟，但是關于感覺缺失、麻木等癥狀的高質量模型尚未建立[13，17]。盡管CIPN很難預測，但是已知危險因素包括使用過神經毒性藥物、糖尿病、缺乏維生素B12、非洲裔，老年、肥胖；此外，大量基因變異已經被確認與增加CIPN的發生風險有關，例如GSTP1，CYP2C8和 AGXT，但是目前尚無數據報道已復制出相關基因[18-19]。在臨床上應用神經毒性化療藥時應特別關注存在這些危險因素的患者。

由于臨床上缺少針對CIPN的具體可靠的診斷試驗，目前診斷主要依靠臨床標準，如臨床癥狀和體征，電生理測量(EPM，如神經傳導速度和肌電圖)，定量感覺測試(QST，如震動覺閾值)。這些診斷方法基本上可以歸為兩類，即主觀和客觀評價方法。主觀評價方法即醫生/患者評價量表，這類方法主要基于患者主觀描述癥狀的嚴重程度及醫生對體征的客觀評價，缺點主要是過度依賴于主觀癥狀，且不同評價者之間存在差異(包括不同醫生之間，醫生和患者之間)[20]；客觀評價方法如EPM、QST、神經活檢，缺點是并不總是與患者的癥狀及功能損害一致，并且這些方法并不能發現早期小神經纖維的功能損害[21]，且有研究顯示在檢測CIPN中未能證實EPS比簡單的臨床癥狀評分系統有明顯優勢[22]。本實驗采的是目前臨床上最常用的NCI-CTCAE第4版標準，其主要基于對功能的影響程度。當評價是否需要劑量減量時這是一個比較實用的評價標準，但是對于區分CIPN發生發展過程中的不同種類及表現卻沒有太大價值，也無法完全描述CIPN的真正差異和頻率，也就無法預測CIPN及揭示CIPN機制[13]，而了解發生機制對預防及治療CIPN十分關鍵。

在CIPN的防治方面，最關鍵的問題是找到既能有效預防或治療CIPN又不影響化療藥物療效且毒性較小的治療手段，即獲益風險比最大化。據統計已有42項關于預防CIPN的隨機對照臨床藥物試驗，但沒有一項能強有力證明某種藥物的有效性；同樣也存在大量研究治療CIPN的隨機臨床試驗，但結果與預防CIPN一樣，大多都是陰性結果[23]。基于小部分陽性結果以及參考其它類神經病變(如糖尿病神經病變、急性帶狀皰疹后神經痛)數據，ASCO指南推薦臨床醫生可以對有癥狀的患者應用度洛西丁，另外，雖然沒有可靠數據，ASCO也推薦了加巴噴丁、普瑞巴林、三環類抗抑郁藥以及BAK外用乳膏(一種含巴氯芬、阿米替林、氯胺酮的外用乳膏)等藥物可用于部分篩選患者的試驗性治療。目前一些關于其他有效藥物、針灸、外用薄荷醇以及皮膚電刺激裝置的研究正在進行中[23]。而目前干預臨床試驗的最大限制因素是我們尚未完全掌握CIPN的病理生理機制[13]。總之，所報道的措施主要涉及鎮痛(三環類抗抑郁藥，抗癲癇藥等)、神經營養和修復(如維生素類)、替代治療(如針灸)、電刺激[23]、降低化療藥物的劑量、延長化療周期或停藥等措施。

本研究采用前瞻性隨機對照試驗研究方法，研究復方曲肽注射液對CIPN的預防及治療作用，效果明顯。本組資料顯示，復方曲肽注射液在預防和治療化療藥物所致的周圍神經病方面有一定療效，且不良反應少見，觀察組28例患者均未出現明顯不良反應。由于試驗條件的限制，本研究存在諸多不足：首先由于目前CIPN治療尚無統一標準用藥，所以本試驗未采用標準對照，而是空白對照。其次，由于本研究樣本量較少，觀察時間較短，未對具體化療藥物、化療周期及聯合用藥等相關因素進行亞組分析(但比較基線水平無統計學差異)，亦未追蹤復方曲肽注射液對于遠期神經損害的防治作用以及對CIPN的延遲作用，因此尚需要大樣本研究以及長期的隨訪進一步驗證療效；再次，同樣由于樣本量限制，本研究未將復方曲肽注射液預防和治療CIPN的作用分開研究，只在亞組少數病例中做了相關分析；此外，本研究依據臨床上最常用的CTCAE第4版評價標準評價CIPN，但此標準存在一定的主觀性，如果能結合一些客觀評價標準，如EPM、QST，試驗結果會更嚴謹；最后，本試驗中復方曲肽注射液的療程是依據是綜合考慮患者的住院期間用藥便利及經濟等因素制定的，雖然顯示了一定療效，但在最佳療程推薦上仍需進一步的探討。總之，本研究顯示復方曲肽注射液預防和治療化療藥物引起的周圍神經毒性有一定的療效，值得臨床擴大樣本量進一步研究。

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(本文編輯：張陣陣)

Clinical study on the prevention and treatment of peripheral neuropathy by compound troxerutin and poreine cerebroside injection after chemotherapy in tumor patients

KouXiaoxue,HuYi,PengLiang,LinghuRuixia,YangJunlan

(GeneralHospital,CPLA,Beijing100081,China)

Objective To observe the therapeutic effects of compound troxerutin and poreine cerebroside injection on the prevention and treatment of peripheral neuropathy in the patients after chemotherapy.Methods Clinical data of 58 tumor patients who

chemotherapy in the hospital from Aug. 2015 to Feb. 2016 were collected for the study, and the patients were randomly divided into two groups: the treatment group (n=28) and the blank control group (n=28). The treatment group received compound troxerutin and poreine cerebroside injection at a dosage of 10ml, once a day, for a succession of 3 days. Assessments of peripheral neuropathy were made by CTCAE standards and the obtained results were analyzed and compared in the patients of the 2 groups both before and after 2 cycles of chemotherapy.Results The patients all completed medical follow-ups. Before therapy, there were no statistical differences in the classification of peripheral neuropathy in the patients of the 2 groups(P>0.05). After therapy, statistical differences in the classification of peripheral neuropathy could be seen in the patients of the 2 groups(P>0.05). There were 15 patients with peripheral neuropathy before therapy. Analysis indicated that total effective rate of the treatment group was 75.00%, while that of the control treatment group was 0, and obvious statistical significance could be found when comparisons were made between the 2 groups (P<0.05). Conclusion Compound troxerutin and poreine cerebroside injection could produce good effect on the prevention and treatment of peripheral neuropathy induced by chemotherapy, and it was worth further clinical study by larger samples.

Compound troxerutin and poreine cerebroside injection; Chemotherapy; Peripheral neuropathy

100081 北京，解放軍總醫院

楊俊蘭，電子信箱：yangjunlan301@sina.cn

R575.3

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.04.014

2016-03-06)