急性淋巴細胞白血病患兒臨床路徑治療5年的效果分析

黃走方，李海亮

(贛南醫學院第一附屬醫院血液內科,江西贛州 341000)

急性淋巴細胞白血病患兒臨床路徑治療5年的效果分析

黃走方，李海亮

(贛南醫學院第一附屬醫院血液內科,江西贛州 341000)

目的 探討急性淋巴細胞白血病(ALL)患兒在臨床路徑下治療5年的緩解及生存情況。方法 選取2010年10月至2015年10月該院共收治的108例ALL患兒作為研究對象，對患兒的臨床特征和治療情況進行回顧性分析。結果 108例患者中，完全緩解率為98.2%。低危組3年和5年總生存(OS)率分別為82.7%、75.1%，無事件生存(EFS)率分別為78.2%、76.8%。中危組3年和5年OS率分別為72.7%、64.6%，3年和5年EFS率分別為68.8%、58.8%。結論 臨床路徑治療兒童ALL行之有效。

前體細胞淋巴母細胞白血病淋巴瘤；緩解率；生存率；臨床路徑

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是一種兒童最常見的惡性腫瘤，發病率居兒童惡性腫瘤的第一位。近年來，隨著環境污染加重，急性白血病患兒的人數不斷增加，且發病率呈逐年遞增趨勢。急性白血病的危害性極大，不僅對患者的生活質量及健康造成了嚴重影響，而且對患兒家庭和諧構成了嚴重威脅。實行兒童ALL免費救助治療前，因本地區經濟欠發達，很多家長選擇放棄治療，少數經濟條件好的家庭選擇往省會城市或發達城市治療，較少在本院治療。自2010年10月本省將兒童ALL中低危險組列為免費治療，本市定點在本院治療，并規范臨床路徑。本研究選取了2010年10月至2015年10月本院共收治的108例ALL患兒作為研究對象，對臨床特征、治療情況進行調查，并對其療效進行回顧性分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取了2010年10月至2015年10月本院收治的享受免費救助的108例ALL患兒作為研究對象，其中男62例，女46例，年齡1～13歲，平均5.5歲。診斷和分型標準：根據患兒骨髓細胞形態學、細胞化學染色、免疫表型和細胞遺傳學確診。細胞形態學分型：骨髓形態學及細胞化學染色取治療前骨髓涂片，按FAB標準分型。細胞化學染色按本實驗室常規染色進行，指標包括過氧化物酶(POX)、過碘酸+雪夫反應(PAS，即糖原染色)。免疫表型檢測：采用直接免疫熒光法和流式細胞術分析。所用單克隆抗體包括：CD19、CD22、CyCD79a、HLA-DR、CD20、CD10、CD7、CD2、CD3、CD13、CD33、CD34、CD38、CD8、MPO、CD117、TdT、SmIg、CyIgM。熒光陽性細胞20%為相應抗原陽性。染色體：染色體標本采用24 h培養法制備，應用G帶技術進行染色體分型。將患兒分為低危組52例，中危組56例，因高危組不在免費救助治療范圍內，不列入本研究范圍[1]。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床路徑治療方案 低危組ALL確診后先予以強的松試驗，再予以VDLP方案誘導治療(長春新堿、柔紅霉素、強的松或地塞米松、左旋門冬酰胺酶)。獲得完全緩解(CR)后，予以CAM方案鞏固[環磷酰胺、阿糖胞苷、巰嘌呤(6-MP)]。早期強化方案基本同誘導及鞏固方案，其中VDLP方案中的強的松或地塞米松總用2周，使用1周，停用1周，再用1周。維持治療用甲氨喋呤(MTX)、6-MP與VD方案(長春新堿、地塞米松)每4～8周交替進行。中危組鞏固方案中增加1次CAM方案，早期強化方案增加1次VDLP方案及CAM方案。復發或未緩解退出臨床路徑。骨髓復發患者再次VDLP方案誘導緩解，緩解后建議行異基因造血干細胞移植，無條件移植者予以高危組鞏固方案[1]。

1.2.2 中樞神經系統白血病的防治 在誘導期和鞏固期共完成4～6次鞘內注射(MTX、地塞米松、阿糖胞苷)，鞏固治療后予以4～5次HD-MTX(3～5 g/m2)24 h持續靜脈滴注，每次間隔10～14 d，每次MTX靜脈滴注0.5～2.0 h內鞘內注射1次。此后每2月鞘注1次，直至化療完成，總療程2.0～2.5年。

1.3 統計學處理 數據采用SPSS18.0軟件進行處理，樣本率的比較采用χ2檢驗，無事件生存(EFS)率、總生存(OS)率組間比較采用Log rank檢驗，生存分析應用Kaplan-Meier生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療效果比較 108例ALL患者中，總CR率98.2%，其中低危組100.0%，中危組96.2%。復發21例(19.4%)，其中骨髓復發13例(12.0%)，中樞神經系統復發7例(6.5%)，睪丸復發1例(0.9%)。本研究病例中，緩解期放棄治療者2例，復發后放棄治療9例(42.86%)。至末次隨診，死亡23例(21.3%)，其中白血病死亡18例(16.7%)，感染死亡4例(3.7%)，意外窒息死亡1例(0.9%)。隨訪時間截止2016年3月10日，中位隨訪時間29(2～65)個月。

2.2 各因素與復發的關系 對患者性別、年齡、白細胞計數、是否為T細胞ALL、是否t(1;19) 異常等因素進行分組，探討是否與復發(將未達CR的2例并入)有關。發現t(1;19)染色體異常與復發有關(P<0.05)。見表1。

2.3 遠期療效比較 出現第1次事件的中位時間為11個月(0～64個月)。隨訪3年總OS率及EFS率分別為77.5%、70.3%，5年總OS率及EFS率分別為69.8%、68.2%。低危組3年、5年累積OS率分別為82.7%、75.1%，3年、5年EFS率分別為78.2%、76.8%。中危組3年、5年累積OS率分別為72.7%、64.6%，3年、5年EFS率分別為68.8%、58.8%。兩組間OS率的比較差異無統計學意義(χ2=3.699，P=0.054)，EFS率的比較差異無統計學意義(χ2=3.679，P=0.055)。兩組OS曲線見圖1，EFS曲線見圖2。

表1 各因素與復發的相關性

圖1 ALL患者OS曲線

圖2 ALL患者EFS曲線

3 討 論

目前聯合化療已顯著提高了兒童ALL的治療效果。美國多中心研究結果顯示，5年OS率在1～10歲組及10～14歲組分別達到94.1%和84.7%[2]。國內5家醫院在2005-2009年收治B細胞型ALL共601例，包括高危組86例，3年OS率83.3%，3年EFS率79.2%，5年OS率79.5%，5年EFS率70.9%，其中低危組3年和5年EFS率分別為90.2%和82.8%，中危組3年和5年EFS率分別為79.4%和69.4%[3]。廣州7家大型醫院在2002年10月至2009年7月共收治低危及中危ALL患兒共446例，誘導緩解CR率99.8%，低危組3年和5年EFS率分別為90.5%和82.0%，中危組3年和5年EFS率分別為88.0%和78.0%[4]。一項來自中美洲哥斯達黎加的數據顯示，低危組、中危組、高危組的3年EFS率分別為68.5%、62.1%、47.8%[5]。本院兒童ALL誘導緩解CR率98.2%，低危組3年、5年EFS率分別為78.2%、76.8%，中危組分別為68.8%、58.8%。本院的緩解率、低危組患者的5年OS率、EFS率均接近國內多中心的研究結果。中危組3年EFS率優于中美洲數據，略低于國內發達地區數據，可能與中途放棄治療人數較多有關。值得注意的是，本研究中危組及低危組OS率及EFS率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，延長觀察時間，應會有統計學意義。

雖然本省兒童ALL低中危組可進入臨床路徑享受免費治療，仍存在放棄治療的問題。本研究病例中，緩解期放棄治療的原因主要是認為白血病是不治之癥，對疾病治療缺乏信心，而復發后放棄治療的原因有復發后治療不享受免費救助，造血干細胞移植費用高昂，以及對疾病缺乏信心。提高醫保、農保報銷比例，增加農保、醫保目錄內藥品數量，減輕群眾就醫負擔，加強白血病患兒家長的宣傳教育，可使更多白血病患兒獲得長期生存。本研究中，復發患兒堅持治療者，誘導獲得再緩解率68.75%，但緩解時間短，容易再次復發，復發后生存1年以上者31.25%，僅1例行異基因造血干細胞移植。復發ALL患兒有造血干細胞移植指征，行異基因造血干細胞移植的3年EFS可達到55%[6-7]。如能在復發后積極治療，在再次緩解期內盡早行造血干細胞移植，將使更多患兒獲益。

復發是威脅ALL患兒長期生存的重要因素[8]。復發以超早期(診斷至復發時間少于18個月)復發為主，占復發53%，且超早期及T細胞復發患者的5年OS為0[9]。本研究在超早期復發的患者占61.9%，印證了上述觀點。復發與年齡、高白細胞計數、免疫表型、基因及染色體特征和早期治療反應等危險因素相關[10]，本研究僅顯示不良預后因素t(1;19)染色體異常與復發有關，可能原因為復發病例較少，代表性不強。

綜上所述，本地區ALL患兒免費治療后，堅持根據臨床路徑規范化治療，取得了較滿意的療效，但治療復發患兒的經驗較少，仍需要進一步積累經驗及探索。

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黃走方(1982-)，主治醫師，碩士，主要從事血液腫瘤預后的研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.20.037

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1671-8348(2017)20-2844-03

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