雷公藤內(nèi)酯醇聯(lián)用甘草次酸的藥代動力學(xué)研究

鄧艷平， 戴雅彬， 陳開杰， 黃秀旺

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雷公藤內(nèi)酯醇聯(lián)用甘草次酸的藥代動力學(xué)研究

鄧艷平1， 戴雅彬1， 陳開杰2， 黃秀旺1

目的 探討甘草次酸對雷公藤內(nèi)酯醇在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為的影響。 方法 將SD大鼠隨機分為雷公藤內(nèi)酯醇單獨給藥組和雷公藤內(nèi)酯醇與甘草次酸聯(lián)合給藥組，分別通過尾靜脈注射雷公藤內(nèi)酯醇0.2 mg/kg，采用液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS)，選擇離子檢測(SIM)的方式測定2組大鼠不同時間血漿中的雷公藤內(nèi)酯醇濃度，比較2組在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為。 結(jié)果 在0.2～250 ng/mL質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，血漿中雷公藤內(nèi)酯醇線性良好。定量下限為0.2 ng/mL，日內(nèi)和日間精密度RSD均<12.0%，準(zhǔn)確度為90%～105%，絕對回收率>80%，基質(zhì)效應(yīng)>90%，血漿樣品的穩(wěn)定性良好。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合給藥組的最大血藥濃度(cmax)、消除半衰期(t1/2)、平均滯留時間(MRT0～180 min)、血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0～180 min)分別是單獨給藥組的0.75，2.51，1.15及1.39倍，其中t1/2、MRT0～180 min在2組間的差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 甘草次酸與雷公藤內(nèi)酯醇聯(lián)用可降低雷公藤內(nèi)酯醇的峰濃度，延長其體內(nèi)滯留時間，從而提高其大鼠體內(nèi)的生物利用度；該測定方法簡便、效率高、重復(fù)性好，符合生物樣品分析的基本要求。

雷公藤內(nèi)酯醇； 甘草次酸； 藥代動力學(xué)

雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide, TPL)是從衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤中分離到的二萜內(nèi)酯化合物，其藥理活性廣泛，具有顯著的抗腫瘤、抗炎、抗生育及免疫抑制等作用，在臨床上被用于治療腎病綜合癥、自身免疫性疾病及癌癥等，效果顯著。但因其治療窗窄以及肝、腎毒性，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[1]。為降低其毒性，許多學(xué)者做了大量的相關(guān)研究，如甘草與雷公藤配伍能顯著降低雷公藤的毒性[2-3]；中成藥復(fù)方甘草酸銨與雷公藤同時使用可起到保肝作用，減輕對肝臟的影響[4]。其機制可能與甘草加速雷公藤甲素及雷公藤內(nèi)酯酮的體內(nèi)代謝與排泄，使藥物濃度在各組織中平緩分布有關(guān)[5-6]。甘草的主要成分有黃酮類和三萜類等，甘草次酸(glycyrrhetinic acid，GA)就是三萜類活性成分的一種。為探討TPL聯(lián)用GA的靜脈給藥代謝動力學(xué)，本研究建立TPL的液相色譜-質(zhì)譜(liquid chromatography-tandemmass spectrometry, LC-MS)測定方法，通過大鼠尾靜脈給藥，比較單獨給藥組和聯(lián)合給藥組的藥代動力學(xué)行為，報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品與試劑 TPL(批號：091001，純度98.6%，福建漢堂生物制藥股份有限公司)；GA(批號：C10038704，純度98%，上海麥克林公司)；潑尼松龍(批號：T20J7H9291，HPLC>98%，上海源葉生物科技有限公司)；乙酸乙酯(色譜純，天津康科德科技有限公司)；其余均為市售分析純試劑。

1.1.2 儀器 高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(Agilent 1260-6410，安捷倫科技有限公司)；臺式超聲儀(KQ5200B，昆山市超聲儀器有限公司)；電子天平(XS105DΜ，瑞士Mettler-Toledo公司)；離心濃縮儀(RVC 2-33 IR，德國Christ公司)。

1.1.3 動物 健康雄性SD大鼠12只，體質(zhì)量192 g(180～220 g)[動物合格證號：SCXK(閩)2012-0001，福建醫(yī)科大學(xué)動物試驗中心]。

1.2 方法

1.2.1 血漿樣品分析 采用LC-MS測定方法：(1)配制溶液。精密稱取潑尼松龍對照品10.0 mg，于10 mL量瓶中用甲醇溶解定容，配成1.0 mg/mL的貯備液;精密稱取TPL對照品10.0 mg，于10 mL量瓶中用甲醇溶解定容，配成1.0 mg/mL的貯備液;2種溶液均置于4 ℃冰箱保存待用。(2)液相色譜條件。色譜柱為Agilent Eclipse Plus C18 (2.1 mm×50 mm，3.5 μm)；柱溫30 ℃；流動相：水-甲醇梯度洗脫(45%的甲醇0～0.5 min；100%的甲醇0.5～1.00 min；100%的甲醇1.00～3.00 min；100%的甲醇3.10～4.80 min)；流速0.2 mL/min；進樣量5 μL。(3)質(zhì)譜檢測條件。電離方式：電噴霧離子源(ESI)；正離子檢測；掃描方式：選擇性離子檢測(SIM)；檢測的離子：TPL(m/z，383.1)，內(nèi)標(biāo)潑尼松龍(m/z，383.2)；離子源溫度350 ℃；霧化氣壓25 psi；干燥氣流速10 L/min；毛細管電壓：正負電壓分別為3 500和4 000 V。

1.2.2 血漿樣品處理 精密吸取血漿100 μL，加入10 μL的內(nèi)標(biāo)溶液(1 μg/mL)，再加入乙酸乙酯400 μL進行液-液萃取，渦旋混勻3 min，14 000 r/min離心5 min，取上清液于1.5 mL的EP管，置于60 ℃離心濃縮儀揮干，用100 μL流動相溶解殘渣，渦旋混勻2 min，15 000 r/min離心5 min，取上清液于進樣瓶中，進樣5 μL。

1.2.3 方法學(xué)考察

1.2.3.1 專屬性考察 取空白SD大鼠的血漿，按1.2.2操作，得到空白血漿樣品色譜圖。另取空白SD大鼠的血漿95 μL，加入TPL對照品溶液5 μL，渦旋混合后加入10 μL的內(nèi)標(biāo)溶液(1 μg/mL)，按1.2.2操作，得到空白血漿添加對照品溶液色譜圖。取給藥后SD大鼠的血漿100 μL，按1.2.2操作，得到實測血漿樣品色譜圖。

1.2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍 精密吸取2，4，10，20，50，100，250，500，1 250，2 500 ng/mL的TPL對照品溶液各5 μL，分別加入空白SD大鼠的血漿95 μL，配制成0.2，0.4，1，2，5，10，25，50，125，250 ng/mL的對照品血漿樣品，混勻后加入10 μL的內(nèi)標(biāo)溶液(1 μg/mL)，按1.2.2操作后進樣分析。

1.2.3.3 定量下限 取空白血漿，制備5個獨立的標(biāo)準(zhǔn)樣品，其濃度應(yīng)使信噪比(S/N)>10，在一定的準(zhǔn)確度和精密度下(變異系數(shù)CV)，該準(zhǔn)確度和精密度的接受標(biāo)準(zhǔn)為CV<20%，偏差±20%。

1.2.3.4 精密度試驗 取空白血漿95 μL，分別加入不同濃度TPL對照品溶液5 μL，渦旋混合，制備成0.4，10，125 ng/mL的QC樣品(n=5)。按1.2.2操作，于1 d內(nèi)連續(xù)測定，計算日內(nèi)精密度；于5 d內(nèi)分別取高、中、低3個濃度的QC樣品同法操作，計算日間精密度。

1.2.3.5 回收率試驗 各取5份濃度為0.4，10，125 ng/mL的QC樣品，按1.2.2操作，以QC樣品的TPL峰面積與相應(yīng)對照品溶液的TPL峰面積之比為絕對回收率。以血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線中TPL的測得量與TPL的加入量之比為相對回收率。

1.2.3.6 基質(zhì)效應(yīng) 取6只不同個體的大鼠空白血漿，按1.2.2操作，將有機溶劑揮發(fā)后，加入低、中、高濃度的對照品溶液，以所得峰面積與對應(yīng)濃度的對照品溶液的峰面積之比計算基質(zhì)效應(yīng)。

1.2.3.7 樣品穩(wěn)定性 制備低、中、高濃度(0.4，10，125 ng/mL)的QC樣品各5份，分別將樣品于4 ℃和室溫下放置24 h、-20 ℃冷凍24 h后取出，在室溫下解凍，反復(fù)凍融3次。上述樣品按1.2.2操作，并將測定結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，得出樣品中藥物的濃度，考察其穩(wěn)定性。

1.2.4 GA聯(lián)合TPL或TPL單獨給藥的藥代動力學(xué)研究

1.2.4.1 注射溶液的配制 精密稱取一定量的TPL，用適量的丙二醇超聲振蕩至藥物完全溶解，注射生理鹽水稀釋定容，充分混勻，配制成200 μg/mL的TPL注射液。精密稱取一定量的TPL和GA(w/w為1∶1)，用適量的丙二醇超聲溶解至完全溶解，注射生理鹽水稀釋定容，充分混勻，配制成200 μg/mL的TPL聯(lián)合GA注射液。

1.2.4.2 SD大鼠尾靜脈給藥 雄性SD大鼠12只，實驗前禁食12 h，自由飲水。實驗時固定在專用固定器，做好標(biāo)記，然后按單獨給藥組(TPL：0.2 mg/kg)、聯(lián)合給藥組(GA：0.2 mg/kg，TPL：0.2 mg/kg)，每組6只，尾靜脈注射。給藥后于2.5，5，10，15，20，30，45，60，120，240，360 min分別取血0.3 mL于肝素化的EP管，8 000 r/min離心10 min，取上層血漿凍存于-80 ℃冰箱。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用DAS 3.2.3藥代動力學(xué)智能分析軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用非房室模型法估算SD大鼠給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 血漿樣品分析方法的建立與驗證

2.1.1 專屬性考察 TPL和潑尼松龍全掃描如圖1所示。在本實驗條件下，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾動物體內(nèi)TPL和潑尼松龍含量的測定，TPL的保留時間約為2.86 min，峰形對稱無拖尾，具有較好的分離度(圖2)。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍 以TPL的血漿藥物濃度(x)為橫坐標(biāo)，TPL與內(nèi)標(biāo)的峰面積比(y)為縱坐標(biāo)，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：

y=8.95×10-2x-1.07×10-2(r=0.999 1，n=5)

線性范圍為0.2～250 ng/mL。

2.1.3 定量下限 定量下限為0.2 ng/mL，在該水平濃度時，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)和CV均<20%。表明此濃度范圍達到分析要求。

2.1.4 精密度和準(zhǔn)確度 低、中、高3種濃度的日間和日內(nèi)CV均<12%，準(zhǔn)確度95%～105%，符合血漿樣品分析要求(表1)。

2.1.5 回收率 低、中、高3種濃度的樣品在SD大鼠血漿樣品中的絕對回收率均>85%，回收率較高，同時各樣品的批內(nèi)及批間精密度RSD均<15%，符合生物樣品的分析要求(表2)。低、中、高3種濃度的樣品在SD大鼠血漿樣品中的絕對回收率為99%～102%，回收率較高，同時各樣品的批內(nèi)及批間精密度RSD均<15%，符合生物樣品的分析要求(表2)。

A：雷公藤內(nèi)酯醇；B：潑尼松龍.圖1 雷公藤內(nèi)酯醇和潑尼松龍全掃描質(zhì)譜圖Fig 1 Negative ion mass spectra of triptolide and prednisolone(I.S)

Tab 1 Precision of the determination method in SD rat plasma samples

ρTPL/(ng·mL-1)日內(nèi)精密度日間精密度0.46.4711.93100.915.341250.752.92

n=5，表中數(shù)據(jù)為%. TPL：雷公藤內(nèi)酯醇.

表2 SD大鼠血漿樣品中TPL的絕對回收率和相對回收率試驗結(jié)果

Tab 2 Extraction and relative recoveries of triptolide in SD rat plasma samples

回收率ρTPL/(ng·mL-1)0.410125絕對回收率92.85±5.7188.35±1.3186.26±0.50相對回收率99.14±2.73100.3±2.23101.2±2.11

n=5，表中數(shù)據(jù)為%. TPL：雷公藤內(nèi)酯醇.

2.1.6 樣品穩(wěn)定性 低、中、高3種濃度的樣品在自動進樣器放置24 h、室溫下放置4 h或凍融循環(huán)3次的條件下，樣品基本穩(wěn)定(表3)。

A：空白SD大鼠血漿；B：空白SD大鼠血漿添加對照品溶液；C：實際血漿樣品. 1：雷公藤內(nèi)酯醇；2：潑尼松龍.圖2 大鼠血漿樣品色譜圖Fig 2 The LC chromatograms of SD rat plasma samples

2.1.7 基質(zhì)效應(yīng) 低、中、高濃度的基質(zhì)效應(yīng)SD大鼠血漿中均>90%，符合生物樣品的分析要求。

2.2 聯(lián)合給藥及單獨給藥的大鼠藥代動力學(xué)研究

2.2.1 藥-時曲線 SD大鼠尾靜脈注射，平均血藥濃度與時間曲線如圖3所示。給藥后體內(nèi)不同時間點聯(lián)合給藥組、單獨給藥組的消除過程基本呈線性動力學(xué)特征。

2.2.2 體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)估算 如表4所示，聯(lián)合給藥組在血漿中最大血藥濃度(cmax)、消除半衰期(t1/2)、平均滯留時間(MRT0～180 min)、血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0～180 min)分別是單獨給藥組的0.75，2.51，1.15，1.39倍，且2組的t1/2及MRT0～180 min差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 SD大鼠血漿樣品中TPL的短期穩(wěn)定性考察結(jié)果

n=5，表中數(shù)據(jù)為%. TPL：雷公藤內(nèi)酯醇.

圖3 單獨給藥組和聯(lián)合給藥組的藥-時曲線Fig 3 The average plasma concentration-time curve after intravenous injecting glycyrrhetinic acid compatibility with TPL and TPL solvents

Tab 4 Pharmacokinetic parameters in rats after intravenous injection of TPL compatibility with glycyrrhetinic acid and TPL solvents

參 數(shù) 單獨給藥組聯(lián)合用藥組cmax/(μg·L-1)56±342±16t1/2/min27.1±2.368±25☆MRT0～180min/min46.3±0.953.2±2.9☆Vz(L/kg)5.1±0.810±6CLz(L/min/kg)0.05±0.000.09±0.03AUC0～180min(min·μg/L)1548±1192153±585AUC0-∞min(min·μg/L)1615±432196±574

n=6.cmax：最大血藥濃度；t1/2：消除半衰期； MRT：平均滯留時間； Vz：表觀分布容積； CLz：清除率； AUC：血藥濃度-時曲線下面積. 與單獨給藥組比較，☆：P<0.05.

3 討 論

近幾年來，TPL的應(yīng)用引起了國內(nèi)外醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注，但大量研究表明，TPL具有很強的毒性，阻礙了其廣泛的臨床應(yīng)用。甘草能夠降低雷公藤的毒性,如30 mg/kg的甘草灌胃給藥后，可以加速TPL在體內(nèi)的代謝[6]；GA與雷公藤配伍使用可明顯降低肝損傷的發(fā)生率，如GA與TPL聯(lián)用能降低TPL的毒性[7]；GA受體不僅具有肝細胞親和能力，還可以增加納米粒子對肝癌細胞的攝取[8-10]。但目前臨床上甘草或GA的給藥途徑均是口服，而TPL主要是靜脈給藥。本研究通過靜脈給藥方式，研究GA與TPL在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)，在給藥方式和劑量上均有所不同。本研究給藥劑量僅為200 μg/kg，體內(nèi)TPL濃度低，需要篩選一種高靈敏度的測定方法。本實驗在選擇質(zhì)譜的離子源、檢測和掃描方式檢測離子時，綜合了較多參考文獻[11-16]，發(fā)現(xiàn)采用ESI源后，電離效率顯著提高，響應(yīng)值增大，離子化效果更佳。對1 μg/mL的TPL進行正負離子全掃描，結(jié)果如下：[M-H]-=5.0×104，[M+H]+=4.8×104，[M+K]+=5.0×104，[M+Na]+=3.0×105，因此最終選擇ESI源，[M+Na]+(m/z，383.1)的響應(yīng)信號相對較高且穩(wěn)定。選用水和甲醇作為流動相，流速為0.2 mL/min。在本研究的條件下，TPL與內(nèi)源性的雜質(zhì)分離較好，峰形較佳，檢測靈敏度與效率高，方法簡便、可靠。定量下限為0.2 ng/mL。預(yù)實驗過程中，通過摸索GA與TPL不同比例的組合，發(fā)現(xiàn)當(dāng)GA∶TPL的質(zhì)量比為1∶1聯(lián)合給藥時，在SD大鼠的血漿中有較低的cmax及較大的AUC0～180 min，且平均滯留時間延長。藥代動力學(xué)參數(shù)分析結(jié)果中，對于峰濃度，聯(lián)合給藥組較單獨給藥組有所下降，這可能與GA改變了TPL在體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。一方面使其血藥濃度降低，避免了由于血藥濃度達到中毒劑量而產(chǎn)生毒性；另一方面又延長了作用時間，提高療效，可能與GA的加入使TPL在肝臟內(nèi)的滯留時間延長有關(guān)。推測TPL與GA聯(lián)合給藥可延長TPL在體內(nèi)的滯留時間，從而提高其生物利用度，與文獻報道的GA及其代謝物能競爭性抑制TPL的體外代謝相吻合[7]。

總之，GA聯(lián)合TPL可影響TPL在體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，深入研究二者聯(lián)用的機制有助于將來對抗肝癌靶向藥物的開發(fā)。

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(編輯：何佳鳳)

Pharmacokinetics of Glycyrrhetinic Acid Combined with Triptolide in Ratsinvivo

DENG Yanping1, DAI Yabin1, CHEN Kaijie2, HUANG Xiuwang1

1. Department of Pharmaceutics, School of Pharmacy, Fujian Medical University, Fuzhou 350122, China; 2.Department of Pharmacy, The 175th Hospital of PLA, Zhangzhou 363020, China

Objective To investigate the pharmacokinetics of glycyrrhetinic acid combined with triptolide (TPL) in SD rats. Methods The SD rats were divided into single and combined administration groups. The combined group was injected with triptolide and glycyrrhetinic acid (w/w=1∶1) at the dose of 0.2 mg/kg, while the single group was injected only with triptolide at the dose of 0.2 mg/kg. The concentration of triptolide in plasmainvivowas determined by LC-MS method. Results The determination methods with good precision and stability were suitable for the assay of triptolide in biological samples. The linear range of 0.2～200 ng/mL and quantification of 0.2 ng/mL were established. The mean absolute recovery was more than 85%. The relative standard deviation (RSD) of intra-day and inter-day were all less than 12%. The results showed that thecmax,t1/2, MRT0～180 min, AUC0～180 minof combined administration group were 0.75, 2.51, 1.15, 1.39 times of that of the single administration group in the plasma respectively. Between the two groups, thet1/2, MRT0～180 minwere statistically significant. Conclusion The method was proved to be convenient, sensitive, rapid and suitable for pharmacokinetics study. Glycyrrhetinic acid can extend the residence time of TPLinvivoand prolong the circulation time of TPLinvivoremarkable.

Triptolide; glycyrrhetinic acid; pharmacokinetics

2017-03-01

福建省自然科學(xué)基金(2016J01370)

1. 福建醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院藥劑學(xué)系，福州 350122； 2. 中國人民解放軍第一七五醫(yī)院 藥學(xué)科，漳州 363020

鄧艷平，女，講師，醫(yī)學(xué)博士

黃秀旺. Email: xhw705@126.com

R332； R284.1

A

1672-4194(2017)03-0150-05