康柏西普對(duì)增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病玻璃體切割術(shù)的影響

肖紫云， 李家璋， 張茂菊， 宋秀勝

?

康柏西普對(duì)增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病玻璃體切割術(shù)的影響

肖紫云， 李家璋， 張茂菊， 宋秀勝

目的 觀察康柏西普眼內(nèi)注射對(duì)增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病(PDR)玻璃體切割手術(shù)(PPV)的影響。 方法 2014年5月-2016年5月，因PDR行PPV聯(lián)合硅油注入手術(shù)的患者共53例(53眼)，按是否進(jìn)行術(shù)前玻璃體腔康柏西普注射，分為單純PPV組(A組)28例(28眼)及康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合PPV組(B組)25例(25眼)，回顧性分析2組患者的臨床資料，并比較2組患者在術(shù)中累計(jì)出血量、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后1周、1月及3月時(shí)視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜增殖及視力預(yù)后的情況。 結(jié)果 B組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中累計(jì)出血量均少于A組(P<0.05)；術(shù)后1周時(shí)，B組視網(wǎng)膜出血例數(shù)少于A組，平均視力高于A組(P<0.05)，而視網(wǎng)膜增殖方面2組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后1及3月時(shí)，B組較A組視網(wǎng)膜增殖少，視力預(yù)后更好(P<0.05)，而視網(wǎng)膜出血情況2組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 在PDR患者行PPV手術(shù)中，術(shù)前眼內(nèi)注射康柏西普可減少術(shù)中出血、縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)后再出血、減輕視網(wǎng)膜增殖,并能獲得更佳的術(shù)后視力，為PDR患者保留相對(duì)較佳的視功能。

糖尿病視網(wǎng)膜病變； 璃體切除術(shù)； 視網(wǎng)膜； 血管內(nèi)皮生長因子A

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是主要的致盲因素之一，而增殖型DR(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是以視網(wǎng)膜新生血管和纖維組織增生、玻璃體積血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離為特征性改變，是威脅視力的主要因素，常需行玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy, PPV)以解除視網(wǎng)膜牽拉、清除積血、視網(wǎng)膜復(fù)位。但由于促視網(wǎng)膜新生血管形成和纖維組織增殖的因素持續(xù)存在，術(shù)中出血、術(shù)后視網(wǎng)膜水腫及增殖等改變嚴(yán)重影響PDR預(yù)后[1-2]。已有報(bào)道，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物，如阿瓦斯汀、雷珠單抗等對(duì)DR及PDR的圍手術(shù)期具有顯著療效[3]。而康柏西普作為新一代的抗VEGF藥物，可阻斷VEGF-A的所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子(placental growth factor, PLGF)結(jié)合內(nèi)源性VEGF受體，可抑制新生血管及血管滲漏，具有更強(qiáng)的生物活性[4]。本研究將對(duì)擬行PPV的PDR病例進(jìn)行術(shù)前康柏西普玻璃體腔注射(intravitreal conbercept, IVC)，觀察康柏西普對(duì)PDR行PPV術(shù)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2014年5月-2016年5月因PDR行PPV聯(lián)合硅油注入手術(shù)的患者共53例(53眼)，男性24例，女性29例，年齡(46.15±7.43)歲(33～61歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：牽拉性視網(wǎng)膜脫離或玻璃體積血持續(xù)>1月，B超證實(shí)視網(wǎng)膜增殖或視網(wǎng)膜增殖合并黃斑部牽拉，且術(shù)中行硅油注入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前及術(shù)后并發(fā)白內(nèi)障影響眼底觀察者、近3月內(nèi)行視網(wǎng)膜光凝者、發(fā)生玻璃體積血<1月者、曾行抗VEGF藥物治療者、全身情況不能耐受手術(shù)及近2周內(nèi)血糖控制不佳者。按是否在PPV前行IVC，分2組，其中單純PPV組(A組)28例(28眼)，男性13例，女性15例，年齡(46.14±6.81)歲，早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究視力(early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)為(12.75±6.25)；康柏西普IVC聯(lián)合PPV組(B組)25例(25眼)，男性11例，女性14例，年齡(46.16±8.21)歲，視力(ETDRS)為(13.24±6.35)。2組在性別、年齡、術(shù)前最佳矯正視力等方面比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 患者住院行詳細(xì)的病史收集、常規(guī)體格檢查和眼科專科檢查。眼科檢查包括：視力(ETDRS)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、相干光斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)等檢查。B組術(shù)前1周參照康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)說明書行康柏西普0.05 mL(0.5 mg)IVC。PPV手術(shù)器械采用玻璃體切割機(jī)(Constellation，美國愛爾康公司)及眼內(nèi)光凝系統(tǒng)與顯微鏡(OPMI/S88，德國蔡司公司)，PPV手術(shù)均采用23 G，球后阻滯麻醉下由同一組技術(shù)嫻熟的眼底病醫(yī)師和助手完成。手術(shù)包括玻璃體切除、增殖膜剝除、視網(wǎng)膜復(fù)位、眼內(nèi)電凝及光凝聯(lián)合硅油注入。手術(shù)前30 min肘靜脈采血，行血常規(guī)檢查。

1.3 觀察隨訪 術(shù)后予以眼壓、裂隙燈、間接眼底鏡等常規(guī)檢查及以下觀察指標(biāo)的檢查，術(shù)后各項(xiàng)隨訪檢查均由同一人完成。術(shù)中出血量：以紅細(xì)胞定量檢查為檢測指標(biāo)，按以下公式計(jì)算：

出血量=標(biāo)本紅細(xì)胞濃度(mL-1)×積液量(mL)/標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(mL-1)

PPV術(shù)后將積液盒內(nèi)液量計(jì)量，記錄為積液量；積液盒液體均勻震蕩后取3 mL送檢，采用紐鮑爾計(jì)算法進(jìn)行紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，記錄為標(biāo)本紅細(xì)胞濃度[4]；標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為患者手術(shù)當(dāng)日血常規(guī)的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。手術(shù)時(shí)間：自開瞼到術(shù)眼包閉手術(shù)結(jié)束，以分鐘計(jì)算。術(shù)前及術(shù)后視力：術(shù)前1 d及術(shù)后1周、1月及3月時(shí)，采用ETDRS視力表行最佳矯正視力檢查2次，取相對(duì)較好的視力作為當(dāng)次視力。視網(wǎng)膜出血情況：術(shù)后1周、1月及3月時(shí)，觀察視網(wǎng)膜面的出血點(diǎn)情況，每個(gè)出血點(diǎn)為1分。視網(wǎng)膜增殖情況：術(shù)后1周、1月及3月時(shí)行間接檢眼鏡及OCT檢查，無明顯視網(wǎng)膜增殖為0分，局限于1個(gè)象限的增殖為1分，2個(gè)象限以上的增殖或合并牽拉性視網(wǎng)膜脫離為2分。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)后3月內(nèi)未發(fā)生嚴(yán)重白內(nèi)障、硅油乳化及繼發(fā)性高眼壓等情況(眼壓>28 mmHg，1 mmHg=133.3 Pa)。A組未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、繼發(fā)視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血及明顯高眼壓等情況。

2.2 治療結(jié)果 2組平均手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量，術(shù)后1周、1月及3月的視力，術(shù)后再發(fā)視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜增殖情況見表1～2。B組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中累計(jì)出血量均少于A組(P<0.05)；術(shù)后1周時(shí)，B組視網(wǎng)膜出血例數(shù)少于A組，平均視力高于A組(P<0.05)，而視網(wǎng)膜增殖2組間差別則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后1及3月時(shí)，B組較A組視網(wǎng)膜增殖少，視力相對(duì)更好(P<0.05)，而視網(wǎng)膜出血情況差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 A組與B組術(shù)中出血、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后視力的比較

PPV：玻璃體切割術(shù). A組：單純PPV組；B組：康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合PPV組. 同指標(biāo)內(nèi)與A組比較，☆：P<0.05.

表2 A組與B組術(shù)后視網(wǎng)膜出血和增殖的比較

PPV：玻璃體切割術(shù). A組：單純PPV組；B組：康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合PPV組. 同指標(biāo)內(nèi)2組比較，☆：P<0.05.

3 討 論

視網(wǎng)膜新生血管的出現(xiàn)是PDR的主要特征，而VEGF在PDR的發(fā)病機(jī)制尤其是新生血管的形成中起著關(guān)鍵作用[5-6]。在嚴(yán)重的PDR病例中，即使通過玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)及全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation, PRP)治療，由于新生血管繼續(xù)發(fā)展，術(shù)中及術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)玻璃體積血、視網(wǎng)膜增殖甚至牽拉性視網(wǎng)膜脫離，嚴(yán)重影響預(yù)后。越來越多的臨床試驗(yàn)證明，抗VEGF治療在視網(wǎng)膜新生血管疾病中起著重要作用。抗VEGF在DR的治療近幾年來也取得較大進(jìn)展，對(duì)減輕黃斑水腫、促進(jìn)新生血管退行性變具有顯著作用[7-8]。臨床研究表明，圍手術(shù)期抗VEGF治療能減輕患者術(shù)中、術(shù)后早期出血和新生血管膜收縮，從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥的發(fā)生[3]。El-Sabagh等的研究表明，術(shù)前不同時(shí)間應(yīng)用阿瓦斯汀，能顯著抑制PDR患者新生血管膜中泛內(nèi)皮標(biāo)記物CD34的表達(dá)，這種抑制作用自注射第5天開始逐漸增高，到第10天達(dá)到高峰，然后下降[9]。Avery等在眼底熒光造影中也證實(shí)，在阿瓦斯汀眼內(nèi)注射后1周，新生血管管徑縮小，滲漏明顯減輕或消失[10]。在臨床試驗(yàn)中，行圍手術(shù)期抗VEGF治療，在術(shù)前5～10 d進(jìn)行玻璃體腔注射基本達(dá)成共識(shí)。

康柏西普為我國自主研發(fā)的人源化抗VEGF融合蛋白，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及PLGF，分子量較大，同時(shí)康柏西普還包含了VEGFR-2的第4免疫球蛋白域(KDR-d4)。KDR-d4是受體二聚化必不可少的重要區(qū)域，可使結(jié)合更加緊密，也可減慢VEGF與受體的解離速率，降低細(xì)胞外基質(zhì)的附著力。康柏西普具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)，且價(jià)格相對(duì)低廉[11-12]。黎曉新等歷時(shí)1年的隨機(jī)雙盲二期臨床試驗(yàn)研究表明，該藥物在年齡相關(guān)性黃斑變性及視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的治療中均安全有效[13-14]。本研究排除白內(nèi)障聯(lián)合PPV、術(shù)后并發(fā)嚴(yán)重白內(nèi)障影響眼底觀察及繼發(fā)性高眼壓等可能影響視功能的病例，納入研究的病例均行玻璃體腔硅油注入，以便眼底觀察。在檢測術(shù)中出血量時(shí)，排除玻璃體新鮮積血對(duì)檢測結(jié)果的影響，并于手術(shù)當(dāng)日檢測血常規(guī)進(jìn)行出血量的校正。術(shù)后定性評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜出血及增殖情況，不同程度采用得分計(jì)算。結(jié)果顯示，A組術(shù)中平均出血量相當(dāng)于B組的1.5倍。由于B組術(shù)中出血減少，從而減少了術(shù)中眼內(nèi)反復(fù)電凝的次數(shù)；術(shù)中發(fā)現(xiàn)B組的視網(wǎng)膜增殖膜粘連相對(duì)疏松，更容易分離與剝除，從而明顯縮短手術(shù)操作時(shí)間。這一現(xiàn)象與雷珠單抗治療PDR合并牽拉性視網(wǎng)膜脫離中的報(bào)道一致[15]。術(shù)前抗VEGF的應(yīng)用，亦可減輕黃斑部視網(wǎng)膜水腫和毛細(xì)血管擴(kuò)張滲漏，減少術(shù)中光凝需要的能量值，降低視網(wǎng)膜內(nèi)層光損傷和減少術(shù)中及術(shù)后出血，保留更佳的視功能。視網(wǎng)膜出血將促進(jìn)視網(wǎng)膜增殖膜形成，早期B組視網(wǎng)膜出血情況較A組少，術(shù)后1及3月時(shí)，視網(wǎng)膜增殖情況B組較A組明顯降低。有報(bào)道，VEGF水平的增高對(duì)視網(wǎng)膜增殖有促進(jìn)作用，A組視網(wǎng)膜增殖重可能與此有關(guān)[16-17]。

本研究表明，在增殖型PDR行PPV的過程中，術(shù)前1周眼內(nèi)注射康柏西普可以減少術(shù)中出血、縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)后再出血、減輕視網(wǎng)膜增殖，并能獲得更佳的術(shù)后視力。在PDR的圍手術(shù)期，聯(lián)合康柏西普藥物治療可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提升手術(shù)安全系數(shù)，拓寬PDR的手術(shù)指針，從而為患者保留更佳的視力，具有很好的臨床應(yīng)用前景。但本研究病例數(shù)相對(duì)較少，今后需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，并進(jìn)行前瞻性研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] Guex-Crosier Y, Behar-Cohen F. Diabetic retinopathy: new therapeutic possibilities[J].RevMedSuisse, 2015,11(456-457):101-107.

[2] Whitmire W, Al-Gayyar M M H, Abdelsaid M,etal. Alteration of growth factors and neuronal death in diabetic retinopathy: what we have learned so far[J].MolecularVision, 2011,17(36):300-308.

[3] Ahn J, Woo S J, Chung H,etal. The effect of adjunctive intravitreal bevacizumab for preventing postvitrectomy hemorrhage in proliferative diabetic retinopathy[J].Ophthalmology, 2011,118(11):2218-2226.

[4] Wang N. Top ten research advances of ophthalmology in China (2009-2013)[J].ChinJOphthalmol, 2014,50(8):606-609.

[5] Querques G, Bux A V, Iaculli C. Lamellar macular hole following intravitreal pegaptanib sodium(Macugen)injection for diabetic macular edema[J].IntOphthalmol, 2011,31(6):525-527.

[6] Gupta N, Mansoor S, Sharma A,etal. Diabetic retinopathy and VEGF[J].OpenOphthalmolJ, 2013,7(1):4-10.

[7] Stefanini F R, Arevalo J F, Maia M. Bevacizumab for the management of diabetic macular edema[J].WordJDiabetes, 2013,4(2):19-26.

[8] Ho A C, Scott I U, Kim S J,etal. Anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy for diabetic macular edema:a report by the American Academy of Ophthalmology[J].Ophthalmology, 2012,119(10):2179-2188.

[9] El-Sabagh H A, Abdelghaffar W, Labib A M,etal. Preoperative intravitreal bevacizumab use as an adjuvant to diabetic vitrectomy:histopathologic findings and clinical implications[J].Ophthmolomy, 2011,118(4):636-641.

[10] Avery R L, Pearlman J, Pieramici D J,etal. Intravitreal bevacizumab(Avastin)in the treatment of proliferative diabetic retinophathy[J].Ophthalmology, 2006,113(10):1695-1705.

[11] Wang Q, Li T, Wu Z G,etal. Nover VEGF decoy receptor fusion protein conbercept targeting multiple VEGF isoforms provide remarkable anti-angiogenesis effectinvivo[J/OL].PLoSOne, 2013,8(8):e70544.

[12] Wu Z G, Zhou P, Li X X,etal. Structural characterization of a recombinant fusion protein by instrumental analysis and molecular modeling[J/OL].PLoSOne, 2013,8(3):e57642.

[13] Li X X, Xu G Z, Wang Y S,etal. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration results from a 12-mouth randomized phase 2 study:AURORA study[J].Ophthalmology, 2014,121(9):1740-1747.

[14] Zhang J, Cai X J, Chen X M,etal. A prospective randomized clinical trial on intravitreous injection of Conbercept combined with laser photocoagulation for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion[J].ChinJOculFundusDis, 2015,31(1):22-26.

[15] Chen E, Park C H. Use of intravitreal bevacizumab as a preoperative adjunct for tractional retinal detachment repair in severe proliferative diabetic retinopathy[J].Retina, 2006,26(6):699-700.

[16] Azzolini, Claudio, Pagani,etal. Expression of VEGF-A, Otx homeobox and p53 family genes in proliferative vitreoretinopathy[J].MdeiatorsofInflammation, 2013,2013(1):e857380.

[17] Pennock S, Kim D, Mukai S,etal. Ranibizumab is a potential prophylaxis for proliferative vitreoretinopathy, a nonangiogenic blinding disease[J].AmJPathol, 2013,182(5):1659-1670.

(編輯：何佳鳳)

The Effect of Conbercept in the Operation of Proliferative Diabetic Retinopathy

XIAO Ziyun, LI Jiazhang, ZHANG Maoju, SONG Xiusheng

Department of Ophthalmology, The Center Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Perfecture, Enshi 445000, China

Objective To observe the effect of Conbercept on the surgery of proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods 53 PDR patients (53 eyes) who had undergone pars plana vitrectomy combined silicone oil injection from May 2014 to May 2016 in our hospital were included in this study. Participants were randomly divided into two groups: group A underwent pars plana vitrectomy (PPV) only (n=28), while group B had intravitreal Conbercept injection (IVC) one week before PPV (n=25). The amount of intraoperative hemorrhage, operation duration and postoperative retinal bleeding, retinal proliferation, visual acuity were recorded and analyzed after operation in 1 week, 1 month, and 3 months. Results The average amount of intraoperative hemorrhage, operation duration were lower in group B than that in group A (P<0.05), and the difference was statistically significant. At 1 week after operation, the postoperative retinal bleeding was lower and the visual acuity was higher in group B than that in group A (P<0.05), and the difference was statistically significant. However the difference in retinal proliferation was not statistically significant. At 1 and 3 months after operation, there was less retinal proliferation and higher visual acuity was in group B than that in group A (P<0.05), the difference was statistically significant. However the difference in postoperative retinal bleeding was not statistically significant. Conclusions Conbercept injection before PPV may be beneficial and helpful in reducing intraoperative hemorrhage, operative duration, postoperative retinal bleeding and retinal proliferation, and may improve visual acuity for PDR patients.

diabetic retinopathy; vitrectomy; retina; vascular endothelial growth factor A

2016-12-30

湖北省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)立項(xiàng)項(xiàng)目(WJ2015MB194)

恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院 眼科，恩施 445000

肖紫云，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士

宋秀勝. Email:738573138@qq.com

R322.91； 587.1； 774.1； 776.4； 779.6

A

1672-4194(2017)03-0195-04