康柏西普對增殖型糖尿病視網膜病玻璃體切割術的影響

肖紫云， 李家璋， 張茂菊， 宋秀勝

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康柏西普對增殖型糖尿病視網膜病玻璃體切割術的影響

肖紫云， 李家璋， 張茂菊， 宋秀勝

目的 觀察康柏西普眼內注射對增殖型糖尿病視網膜病(PDR)玻璃體切割手術(PPV)的影響。 方法 2014年5月-2016年5月，因PDR行PPV聯合硅油注入手術的患者共53例(53眼)，按是否進行術前玻璃體腔康柏西普注射，分為單純PPV組(A組)28例(28眼)及康柏西普玻璃體腔注射聯合PPV組(B組)25例(25眼)，回顧性分析2組患者的臨床資料，并比較2組患者在術中累計出血量、手術時間及術后1周、1月及3月時視網膜出血、視網膜增殖及視力預后的情況。 結果 B組的手術時間、術中累計出血量均少于A組(P<0.05)；術后1周時，B組視網膜出血例數少于A組，平均視力高于A組(P<0.05)，而視網膜增殖方面2組差別無統計學意義；術后1及3月時，B組較A組視網膜增殖少，視力預后更好(P<0.05)，而視網膜出血情況2組差別無統計學意義。 結論 在PDR患者行PPV手術中，術前眼內注射康柏西普可減少術中出血、縮短手術時間、減少術后再出血、減輕視網膜增殖,并能獲得更佳的術后視力，為PDR患者保留相對較佳的視功能。

糖尿病視網膜病變； 璃體切除術； 視網膜； 血管內皮生長因子A

糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是主要的致盲因素之一，而增殖型DR(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是以視網膜新生血管和纖維組織增生、玻璃體積血及牽拉性視網膜脫離為特征性改變，是威脅視力的主要因素，常需行玻璃體切割術(pars plana vitrectomy, PPV)以解除視網膜牽拉、清除積血、視網膜復位。但由于促視網膜新生血管形成和纖維組織增殖的因素持續存在，術中出血、術后視網膜水腫及增殖等改變嚴重影響PDR預后[1-2]。已有報道，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物，如阿瓦斯汀、雷珠單抗等對DR及PDR的圍手術期具有顯著療效[3]。而康柏西普作為新一代的抗VEGF藥物，可阻斷VEGF-A的所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子(placental growth factor, PLGF)結合內源性VEGF受體，可抑制新生血管及血管滲漏，具有更強的生物活性[4]。本研究將對擬行PPV的PDR病例進行術前康柏西普玻璃體腔注射(intravitreal conbercept, IVC)，觀察康柏西普對PDR行PPV術的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2014年5月-2016年5月因PDR行PPV聯合硅油注入手術的患者共53例(53眼)，男性24例，女性29例，年齡(46.15±7.43)歲(33～61歲)。納入標準：牽拉性視網膜脫離或玻璃體積血持續>1月，B超證實視網膜增殖或視網膜增殖合并黃斑部牽拉，且術中行硅油注入術。排除標準：術前及術后并發白內障影響眼底觀察者、近3月內行視網膜光凝者、發生玻璃體積血<1月者、曾行抗VEGF藥物治療者、全身情況不能耐受手術及近2周內血糖控制不佳者。按是否在PPV前行IVC，分2組，其中單純PPV組(A組)28例(28眼)，男性13例，女性15例，年齡(46.14±6.81)歲，早期糖尿病視網膜病變治療研究視力(early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)為(12.75±6.25)；康柏西普IVC聯合PPV組(B組)25例(25眼)，男性11例，女性14例，年齡(46.16±8.21)歲，視力(ETDRS)為(13.24±6.35)。2組在性別、年齡、術前最佳矯正視力等方面比較差別無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 患者住院行詳細的病史收集、常規體格檢查和眼科專科檢查。眼科檢查包括：視力(ETDRS)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、相干光斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)等檢查。B組術前1周參照康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)說明書行康柏西普0.05 mL(0.5 mg)IVC。PPV手術器械采用玻璃體切割機(Constellation，美國愛爾康公司)及眼內光凝系統與顯微鏡(OPMI/S88，德國蔡司公司)，PPV手術均采用23 G，球后阻滯麻醉下由同一組技術嫻熟的眼底病醫師和助手完成。手術包括玻璃體切除、增殖膜剝除、視網膜復位、眼內電凝及光凝聯合硅油注入。手術前30 min肘靜脈采血，行血常規檢查。

1.3 觀察隨訪 術后予以眼壓、裂隙燈、間接眼底鏡等常規檢查及以下觀察指標的檢查，術后各項隨訪檢查均由同一人完成。術中出血量：以紅細胞定量檢查為檢測指標，按以下公式計算：

出血量=標本紅細胞濃度(mL-1)×積液量(mL)/標準紅細胞計數(mL-1)

PPV術后將積液盒內液量計量，記錄為積液量；積液盒液體均勻震蕩后取3 mL送檢，采用紐鮑爾計算法進行紅細胞計數，記錄為標本紅細胞濃度[4]；標準紅細胞計數為患者手術當日血常規的紅細胞計數。手術時間：自開瞼到術眼包閉手術結束，以分鐘計算。術前及術后視力：術前1 d及術后1周、1月及3月時，采用ETDRS視力表行最佳矯正視力檢查2次，取相對較好的視力作為當次視力。視網膜出血情況：術后1周、1月及3月時，觀察視網膜面的出血點情況，每個出血點為1分。視網膜增殖情況：術后1周、1月及3月時行間接檢眼鏡及OCT檢查，無明顯視網膜增殖為0分，局限于1個象限的增殖為1分，2個象限以上的增殖或合并牽拉性視網膜脫離為2分。

2 結 果

2.1 術后并發癥 術后3月內未發生嚴重白內障、硅油乳化及繼發性高眼壓等情況(眼壓>28 mmHg，1 mmHg=133.3 Pa)。A組未出現眼內炎、繼發視網膜脫離、玻璃體積血及明顯高眼壓等情況。

2.2 治療結果 2組平均手術時間，術中出血量，術后1周、1月及3月的視力，術后再發視網膜出血及視網膜增殖情況見表1～2。B組的手術時間、術中累計出血量均少于A組(P<0.05)；術后1周時，B組視網膜出血例數少于A組，平均視力高于A組(P<0.05)，而視網膜增殖2組間差別則無統計學意義；術后1及3月時，B組較A組視網膜增殖少，視力相對更好(P<0.05)，而視網膜出血情況差別無統計學意義。

表1 A組與B組術中出血、手術時間和術后視力的比較

PPV：玻璃體切割術. A組：單純PPV組；B組：康柏西普玻璃體腔注射聯合PPV組. 同指標內與A組比較，☆：P<0.05.

表2 A組與B組術后視網膜出血和增殖的比較

PPV：玻璃體切割術. A組：單純PPV組；B組：康柏西普玻璃體腔注射聯合PPV組. 同指標內2組比較，☆：P<0.05.

3 討 論

視網膜新生血管的出現是PDR的主要特征，而VEGF在PDR的發病機制尤其是新生血管的形成中起著關鍵作用[5-6]。在嚴重的PDR病例中，即使通過玻璃體視網膜手術及全視網膜光凝(panretinal photocoagulation, PRP)治療，由于新生血管繼續發展，術中及術后反復出現玻璃體積血、視網膜增殖甚至牽拉性視網膜脫離，嚴重影響預后。越來越多的臨床試驗證明，抗VEGF治療在視網膜新生血管疾病中起著重要作用。抗VEGF在DR的治療近幾年來也取得較大進展，對減輕黃斑水腫、促進新生血管退行性變具有顯著作用[7-8]。臨床研究表明，圍手術期抗VEGF治療能減輕患者術中、術后早期出血和新生血管膜收縮，從而降低手術風險及并發癥的發生[3]。El-Sabagh等的研究表明，術前不同時間應用阿瓦斯汀，能顯著抑制PDR患者新生血管膜中泛內皮標記物CD34的表達，這種抑制作用自注射第5天開始逐漸增高，到第10天達到高峰，然后下降[9]。Avery等在眼底熒光造影中也證實，在阿瓦斯汀眼內注射后1周，新生血管管徑縮小，滲漏明顯減輕或消失[10]。在臨床試驗中，行圍手術期抗VEGF治療，在術前5～10 d進行玻璃體腔注射基本達成共識。

康柏西普為我國自主研發的人源化抗VEGF融合蛋白，可阻斷VEGF-A所有亞型、VEGF-B及PLGF，分子量較大，同時康柏西普還包含了VEGFR-2的第4免疫球蛋白域(KDR-d4)。KDR-d4是受體二聚化必不可少的重要區域，可使結合更加緊密，也可減慢VEGF與受體的解離速率，降低細胞外基質的附著力。康柏西普具有多靶點、親和力強、作用時間長等優點，且價格相對低廉[11-12]。黎曉新等歷時1年的隨機雙盲二期臨床試驗研究表明，該藥物在年齡相關性黃斑變性及視網膜靜脈阻塞黃斑水腫的治療中均安全有效[13-14]。本研究排除白內障聯合PPV、術后并發嚴重白內障影響眼底觀察及繼發性高眼壓等可能影響視功能的病例，納入研究的病例均行玻璃體腔硅油注入，以便眼底觀察。在檢測術中出血量時，排除玻璃體新鮮積血對檢測結果的影響，并于手術當日檢測血常規進行出血量的校正。術后定性評價視網膜出血及增殖情況，不同程度采用得分計算。結果顯示，A組術中平均出血量相當于B組的1.5倍。由于B組術中出血減少，從而減少了術中眼內反復電凝的次數；術中發現B組的視網膜增殖膜粘連相對疏松，更容易分離與剝除，從而明顯縮短手術操作時間。這一現象與雷珠單抗治療PDR合并牽拉性視網膜脫離中的報道一致[15]。術前抗VEGF的應用，亦可減輕黃斑部視網膜水腫和毛細血管擴張滲漏，減少術中光凝需要的能量值，降低視網膜內層光損傷和減少術中及術后出血，保留更佳的視功能。視網膜出血將促進視網膜增殖膜形成，早期B組視網膜出血情況較A組少，術后1及3月時，視網膜增殖情況B組較A組明顯降低。有報道，VEGF水平的增高對視網膜增殖有促進作用，A組視網膜增殖重可能與此有關[16-17]。

本研究表明，在增殖型PDR行PPV的過程中，術前1周眼內注射康柏西普可以減少術中出血、縮短手術時間、減少術后再出血、減輕視網膜增殖，并能獲得更佳的術后視力。在PDR的圍手術期，聯合康柏西普藥物治療可降低手術風險，提升手術安全系數，拓寬PDR的手術指針，從而為患者保留更佳的視力，具有很好的臨床應用前景。但本研究病例數相對較少，今后需進一步擴大病例數，并進行前瞻性研究，以進一步驗證。

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(編輯：何佳鳳)

The Effect of Conbercept in the Operation of Proliferative Diabetic Retinopathy

XIAO Ziyun, LI Jiazhang, ZHANG Maoju, SONG Xiusheng

Department of Ophthalmology, The Center Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Perfecture, Enshi 445000, China

Objective To observe the effect of Conbercept on the surgery of proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods 53 PDR patients (53 eyes) who had undergone pars plana vitrectomy combined silicone oil injection from May 2014 to May 2016 in our hospital were included in this study. Participants were randomly divided into two groups: group A underwent pars plana vitrectomy (PPV) only (n=28), while group B had intravitreal Conbercept injection (IVC) one week before PPV (n=25). The amount of intraoperative hemorrhage, operation duration and postoperative retinal bleeding, retinal proliferation, visual acuity were recorded and analyzed after operation in 1 week, 1 month, and 3 months. Results The average amount of intraoperative hemorrhage, operation duration were lower in group B than that in group A (P<0.05), and the difference was statistically significant. At 1 week after operation, the postoperative retinal bleeding was lower and the visual acuity was higher in group B than that in group A (P<0.05), and the difference was statistically significant. However the difference in retinal proliferation was not statistically significant. At 1 and 3 months after operation, there was less retinal proliferation and higher visual acuity was in group B than that in group A (P<0.05), the difference was statistically significant. However the difference in postoperative retinal bleeding was not statistically significant. Conclusions Conbercept injection before PPV may be beneficial and helpful in reducing intraoperative hemorrhage, operative duration, postoperative retinal bleeding and retinal proliferation, and may improve visual acuity for PDR patients.

diabetic retinopathy; vitrectomy; retina; vascular endothelial growth factor A

2016-12-30

湖北省衛生和計劃生育委員會立項項目(WJ2015MB194)

恩施土家族苗族自治州中心醫院 眼科，恩施 445000

肖紫云，女，主治醫師，醫學碩士

宋秀勝. Email:738573138@qq.com

R322.91； 587.1； 774.1； 776.4； 779.6

A

1672-4194(2017)03-0195-04