高劑量脂肪乳劑對極低出生體質量兒鈣、磷及堿性磷酸酶的影響

宋朝敏, 楊 斌, 蔡文紅, 王程毅, 修文龍, 楊長儀

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高劑量脂肪乳劑對極低出生體質量兒鈣、磷及堿性磷酸酶的影響

宋朝敏1, 楊 斌1, 蔡文紅1, 王程毅2, 修文龍1, 楊長儀1

目的 探討較高劑量豆油基20%中/長鏈脂肪乳劑對極低出生體質量兒血清鈣、磷及堿性磷酸酶的影響。 方法 采用前瞻性隨機對照研究方法，選擇88例胎齡27～32周的適于胎齡極低出生體質量兒，隨機分為2組：研究組生后24 h內給予20%脂肪乳劑2.0 g/kg，每日增加0.5～1 g·kg-1·d-1，直至3.5 g· kg-1·d-1；對照組生后24 h后開始給予20%脂肪乳劑0.5 g/kg，每日增加0.5 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1；2組均于24 h內給予氨基酸2 g· kg-1·d-1，每日增加0.5～1.0 g· kg-1· d-1，直至3.5 g· kg-1· d-1。糖濃度由10%逐漸增加至12.5%。分別在生后4 h及生后4，10，17，24及39 d抽血檢測血清鈣、磷、堿性磷酸酶。 結果 2組在男女比例、胎齡、出生體質量、禁食時間、開奶時間、補充維生素AD開始時間、補磷時間、補磷開始時間比較，差別均無統計學意義(P>0.05)。研究組生后17 d血磷濃度[(1.81±0.29) mmol/L]明顯高于對照組[(1.56±0.54) mmol/L](P<0.05)；生后10，17及24 d的堿性磷酸酶[(232.0±83.2)，(301.3±96.6)，(284.1±78.8)U/L]顯著低于對照組[(298.6±80.9)，(385.5±157.3)，(349.2±111.8) U/L](P<0.05)。 結論 早期積極地給予較高劑量的脂肪乳劑對于代謝性骨病可能具有一定的保護作用。

脂肪乳劑, 靜脈注射用； 嬰兒, 出生時低體質量； 鈣/血液； 磷/血液； 堿性磷酸酶

出生胎齡<32周的小早產兒，由于宮內營養儲備不足，生后易發生多種營養障礙，尤其是骨代謝障礙。研究認為，出生體質量<1 500 g的極低出生體質量兒代謝性骨病的發病率高達23%，而出生體質量<1 000 g的超低出生體質量兒代謝性骨病的發病率甚至高達55%～60%[1]。代謝性骨病不僅能夠影響患兒體格生長發育，甚至能增加呼吸系統疾病的嚴重程度。而對于如何防治代謝性骨病，國內外相關研究認為，早期積極補充維生素D、鈣對于防治代謝性骨病有重要意義。由于靜脈營養補充鈣劑不如胎盤轉運，故而靜脈營養是代謝性骨病的高發因素之一。極低出生體質量兒早期經口喂養不足，靜脈營養是其營養的唯一補充方式，并且也有研究表明，富含長鏈多不飽和脂肪酸的脂肪乳劑的應用能夠促進骨代謝，減少代謝性骨病的發病率[2]。本研究擬探討不同劑量大豆油基20%中/長鏈脂肪乳劑對極低出生體質量兒血鈣、磷及堿性磷酸酶的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年12月-2014年12月在福建省婦幼保健院新生兒救護中心收治的、體質量1 000～1 499 g的極低出生體質量兒88例，胎齡27～32周。排除標準：(1)生后早期即有明確感染征象，或母親有明確宮腔感染依據、產前母親有發熱、羊水Ⅲ度；(2)嚴重先天畸形；(3)出血傾向及凝血功能障礙。本研究經醫院倫理委員會審核通過及福建省衛生廳專家評議通過立項。

1.2 方法

1.2.1 喂養方法 88例極低出生體質量兒隨機分為2組：研究組生后24 h內給予20%脂肪乳劑2.0 g/kg，每日增加0.5～1 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1；對照組生后24 h后開始給予20%脂肪乳劑0.5 g/kg，每日增加0.5 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1；脂肪乳劑為力能：大豆油基20%中/長鏈脂肪乳劑(C6～24)，主要成分為純化大豆油25 g，中鏈甘油三酸酯，精制蛋黃卵磷脂3 g。2組患兒均于24 h內給予氨基酸2 g·kg-1·d-1，每日增加1.0 g·kg-1·d-1，直至3.5 g·kg-1·d-1。糖濃度由10%逐漸增加至12.5%。2組極低出生體質量兒均PICC置管輸注靜脈營養，每日靜脈營養輸注時間>16 h，鼻飼奶，鼓勵母乳喂養，無母乳者給予雀巢特別能恩低出生體質量兒奶粉，部分不能耐受早產兒奶粉者給予雀巢藹兒舒奶粉，2組患兒在胃腸道喂養熱卡達到80 kcal·kg-1·d-1以上停止靜脈營養，均未常規補鈣，僅在血清鈣低于1.75 mmol/L時予以靜脈輸注葡萄糖酸鈣針2 mL/kg。血清磷低于1.5 mmol/L時予以補充甘油磷酸鈉，每日2 mL/kg。

1.2.2 儀器 全自動生化分析儀(C16000，美國雅培公司)；磷測定試劑盒(分光光度法)，鈣測定試劑盒(鄰甲酚酞絡合酮比色法)，ALP試劑盒(速率法)(Prodia Diagnostics公司)。

1.2.3 資料收集 采用前瞻性研究，記錄2組新生兒的臨床資料：(1)一般情況：包括性別、胎齡、出生體質量、禁食時間、開奶時間、補充維生素D開始時間、補磷開始時間和補磷時間；(2)檢測指標：生后4 h內及生后4，10，17，24，39 d抽血采集生化標本，檢測血清鈣、磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)；(3)臨床并發癥觀察指標：給氧時間、機械通氣時間、光療時間、膽汁淤積發生率、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、生后1～7 d甘油三酯(triglyceride，TG)、血糖(blood glucose，BG)水平。

2 結 果

2.1 一般資料 研究組1例因嚴重消化道畸形退出，對照組5例因提前自動出院退出。研究組44例，男性25例(57%)，女性19例(43%)；對照組男性26例(59%)，女性18例(41%)，2組性別比較，差別無統計學意義(P>0.05)。不同劑量脂肪乳劑靜脈營養的2組極低出生體質量兒在一般情況(胎齡、出生體質量、禁食時間、開奶時間、補充維生素D開始時間、補P時間、補P開始時間)上比較，均無統計學意義(P>0.05)，但研究組靜脈營養持續時間低于對照組，差別有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.2 生后不同時間血清鈣、磷、ALP的比較 2組患兒在生后多個時間點血清鈣比較，差別均無統計學意義，但在出生17 d時研究組血磷顯著高于對照組，差別有統計學意義(P<0.05)。出生10，17，24 d時研究組ALP均顯著低于對照組，差別有統計學意義(P<0．05，表2)。

表1 2組患兒一般情況比較

與研究組比較，◆：P<0.05.

表2 2組患兒生后不同時間血清鈣、磷、堿性磷酸酶比較

Tab 2 Comparison of serum calcium， phosphorus， alkaline phosphatase in different groups of very low birth weight infants after intravenous administration of different doses of fat emulsion in different periods of time

分 組t/d1410172439血清鈣 研究組2.11±0.172.21±0.282.31±0.192.34±0.242.22±0.432.36±0.17 對照組2.12±0.222.21±2.282.38±0.282.27±0.232.26±0.202.32±0.20血清磷 研究組2.17±0.251.65±0.401.63±0.481.81±0.29◆1.87±0.571.93±0.24 對照組2.28±0.341.53±0.351.56±0.541.60±0.441.77±0.461.74±0.42血清堿性磷酸酶 研究組196.3±53.5203.5±61.5232.0±83.2◆301.3±96.6◆284.1±78.8◆305.1±83.2 對照組206.7±57.5191.7±44.6298.6±80.9385.5±157.3349.2±111.8355.2±131.1

鈣、磷數據的單位為mmol/L; 堿性磷酸酶數據的單位為U/L. 與對照組比較，◆：P<0.05.

2.3 臨床并發癥觀察指標比較 2組患兒在治療過程中的給氧時間、機械通氣時間、光療時間、膽汁淤積發生率比較，差別均無統計學意義(P>0.05)；2組患兒的ALT在治療過程中未見明顯異常，對照組的TG在第7天顯著高于研究組，差別有統計學意義(P<0.05)，其他時段比較差別均無統計學意義(P>0.05)；出生最初7 d內調節輸入糖速度維持BG在2.2～7 mmol/L。出生最初7 d輸入糖速度比較，差別均無統計學意義(P>0.05,表3)。

表3 2組患兒治療過程臨床并發癥觀察指標

TG:甘油三酯. 與對照組比較，◆：P<0.05.

3 討 論

胎兒期80%骨礦物質的積累來源于孕期的最后3月，尤其在胎齡32～36周，此時，每天鈣經胎盤的輸送量為100～130 mg/kg，磷經胎盤的輸送量為60～70 mg/kg。早產兒由于過早出生未能完成最后3月礦物質的儲備，骨礦物質的儲備明顯落后于足月兒。胎齡<32周的早產兒，胃腸道功能在出生早期未成熟，無法依靠其胃腸功能完成全部的營養攝入，大多需要腸外營養支持，限制了營養全面的攝入。腸外營養很難提供足夠的骨礦物質。早產兒生后早期是生長速率最快的時期，骨骼大量破壞和重建，需要補充更多的骨礦物質，因此目前認為，導致代謝性骨病的根本原因是鈣、磷或維生素D缺乏。但是代謝性骨病的發生還與很多因素有關，如低出生體質量、小胎齡、缺乏營養支持、長期(>4周)腸外營養、缺乏被動運動刺激、遺傳基因因素、使用激素等特殊藥物、鋁污染[3]。

早產兒代謝性骨病大多數缺乏典型的臨床癥狀和體征，診斷主要依靠實驗室檢查，評價代謝性骨病的指標有血鈣、血磷、ALP及骨密度等。本研究中2組新生兒生后4 h內及生后4，10，17，24，39 d血鈣差別無統計學意義，考慮可能與早產兒代謝性骨病時骨鈣大量動員，血鈣濃度可以正常或偏高，但在血鈣水平較低時，機體可通過骨鈣的動員和釋放維持正常的血鈣水平，因此血鈣不能作為早產兒代謝性骨病的早期診斷的指標[4]。

血磷濃度與骨骼礦物質密度有關。骨骼礦物質密度>0.068 g/cm2時,患兒有90.3%的可能不會發展成為代謝性骨病[5]；當血磷<2 mmol/L(即6.1 mg/dL)，提示系骨質減少[6]，血磷<1.8 mmol/L(即5.4 mg/dL)與低骨密度的影像學結果密切相關，特異性可達96%，靈敏度為50%[7]；血磷和血ALP的聯合監測可顯著提高代謝性骨病篩查的敏感性和特異性。當血磷濃度<1.6 mmol/L(即5 mg/dL)同時伴隨血ALP濃度升高(達900 U/L)對于診斷攝入不足及骨密度降低具有更高的敏感性(100%)和特異性(70%)[8-9]；當然，過低的血磷濃度(<1.5 mmol/L，即<4.6 pg/mL)對于重度代謝性骨病的發現也具有高的敏感性(100%)和特異性(94%)[10]。本研究發現，在胎齡、出生體質量、禁食時間、開奶時間、男女比例、補充維生素D開始時間以及補磷時間差別無顯著性意義的前提下，給予高脂肪乳劑的研究組生后17 d時血磷明顯高于對照組,在生后4 h內及生后4,10,24,39 d血磷差別無統計學意義，考慮為脂肪酸能夠優化骨骼的礦化和微結構而對骨的形成具有潛在的積極作用[11]。本研究的血磷結果是否可以提示積極的脂肪乳營養可能對代謝性骨病預防有一定的作用，需要擴大樣本量進一步證實。

ALP是一種糖蛋白酶，主要由成骨細胞分泌，可促進骨礦化作用，是反映骨骼更新最常用的生化標志。所有的新生兒出生后2～3 周血ALP濃度升高。如果礦物質供應不足，ALP則會持續增高。ALP濃度降低則見于鋅缺乏、營養不良、先天性低磷酸酶血癥[12]。Mitchell等認為，超低出生體質量兒ALP超過600 U/L很常見[13]，ALP與胎齡呈負相關并超過800 U/L要引起重視；Rehman等報道ALP超過700～750 U/L，與骨質減少相關，患兒仍可以無臨床癥狀；當血ALP濃度升高(達900 U/L)同時伴隨血磷濃度減低(<1.8 mmol/L)在診斷早產兒骨質減少病的敏感性達100%，特異性達70%；當數值超過正常最高限5倍時增加了早產兒代謝性骨病的風險[14]。研究認為，長期應用靜脈營養是代謝性骨病高危因素，這可能與靜脈營養的患兒經口喂養不足，補充礦物質及維生素D受限有關[15]。

國內外關于脂肪乳對代謝性骨病的影響的臨床研究目前尚不足，這也與在短期內代謝性骨病的X線變化不明顯有關。來自對新生動物及臨床的研究表明，母親膳食中脂肪酸的含量和類型對胎兒骨骼發育有影響[16]。目前的研究主要集中在n-3和n-6多不飽和脂肪酸對骨代謝的影響上，這些特定的脂肪酸是前列腺素的底物，而前列腺素能夠影響骨細胞的分化和軟骨細胞的活性。胎齡≤32周的早產兒由于生后應用的TPN無法模擬孕最后3月經胎盤轉運的鈣、磷及脂類的數量及種類，導致早產兒缺乏這些物質，從而可能是其代謝性骨病高發的原因[17]。Pharmacy等認為，應用Clinoleic(橄欖油基20%中長鏈脂肪乳劑)和力保肪寧(大豆油基 20%中長鏈脂肪乳劑)的全混合的靜脈營養可以降低脂肪乳的理化反應，而且同時補充鈣和磷比單純補充鈣更有利[18]。本研究中，所應用的脂肪乳劑為力能，為大豆油基20%中/長鏈脂肪乳劑(C6-24)，生后早期即給予較高劑量脂肪乳劑組的ALP在生后10，17，24 d顯著低于生后早期給予低劑量脂肪乳劑組。根據本研究中鈣、磷及ALP的變化，筆者推測，剔除補充礦物質及維生素D不足的高危因素的情況下，積極的靜脈營養支持對于代謝性骨病的預防可能具有一定積極作用。

同時在本次研究中發現，給予適度高劑量的脂肪乳并未導致明顯的呼吸功能損害，2組患兒的給氧時間、機械通氣時間比較無統計學意義(P>0.05)。雖然有人認為由于早產、低出生體質量兒的肝、膽功能及脂質清除能力不成熟，外源性脂類攝入超過肝臟的代謝能力，對機體單核-吞噬細胞系統和免疫功能產生抑制作用，對肝臟功能亦可產生不利影響，出現肝功能異常，存在不同程度高膽紅素血癥，出現膽汁淤積[19]，水解三酰甘油的脂蛋白脂肪酶易飽和，因此對外源性脂肪的代謝能力明顯降低，易產生高脂血癥。但本研究中，對于低出生體質量兒生后給予20%脂肪乳劑2.0 g/kg，每日增加0.5～1 g·kg-1·d-1，直至3.5～4 g·kg-1·d-1，膽汁淤積發病情況、光療時間與對照組比較，差別無統計學意義；2組的TG在生后1～6 d比較，差別也無統計學意義，但第7天，研究組較對照組顯著減低，差別有統計學意義(P<0.05)，原因及機制有待進一步研究，可能與高劑量脂肪乳組患兒對脂肪乳劑的耐受性增強有關。

筆者認為，早期積極地給予適當較高劑量的脂肪乳劑并不會增加不良反應，而且可能通過增加極低出生體質量兒早期的熱卡而對代謝性骨病可能具有一定的保護作用。國外很多研究也認為，魚油和橄欖油中富含DHA/ARA的脂肪乳劑對于代謝性骨病可能有更好的預防作用[2]，這也可能是國內今后研究的熱點之一。

[1] Vachharajani A J, Mathur A M, Rao R. Metabolic bone disease of prematurity[J].Neoreviews, 2009,10:402-411.

[2] Bridges K M,Luis P D S,Tou J C,etal. Bone metabolism in very preterm infants receiving total parenteral nutrition: do intravenous fat emulsions have an impact[J].NutrRev,2015,73(12):823-836.

[3] Pieltain C,de Halleux V,Senterre T,etal. Prematurity and bone health[J].WorldRevNutrDiet,2013,106(106)：181-188.

[4] 李雪琴,張 璋,熊 虹. 血堿性磷酸酶、鈣、磷測定對早產兒代謝性骨病的診斷價值[J]. 中國婦幼保健,2015,30(18)：2972-2974.

[5] Figuerasaloy J,Alvarez-Domínguez E, Pérez-Fernández J M,etal. Metabolic bone disease and bone mineral density in very preterm infants[J].JPediatr，2014,164(3):499-504.

[6] Mutlu G Y,Ozsu E，Er I,etal. Metabolic bone disease of prematurity:report of four cases[J].JClinResPediatrEndocrinol,2014,6(2):111-115.

[7] Backstrom M C,Kouri T,Kuusela A L,etal. Boneisoenzyme of semm alkaline phosphatase and serum inorganic phosphate in metabolic bone disease of prematurity[J].ActaPaediatr,2000,89(7)：867-873．

[8] Watts S,Mactier H,Grant J,etal. Is additional oral phosphate supplementation for preterm infants necessary：an assessment of clinical audit[J].EurJPediatr,2013,172(10)：1313-1319.

[9] Harrison C M,Johnson K,McKechnie E. Osteopenia of prematurity：a national survey and review of practice[J].ActaPaediatr,2008,97：407-413.

[10] Moreira A,Swischuk L,Malloy M,etal. Parathyroid hormone as a marker for metabolic bone disease of prematurity[J].JPerinatol,2014,34(10):787-791.

[11] Harrison C M, Gibson A T. Osteopenia in preterm infants[J].ArchDisChildFetalNeonatalEd, 2013,98(3):272-275.

[12] 張樂嘉,丁國芳.早產兒代謝性骨病[J].中國實用兒科雜志,2015,30(2):100-104.

[13] Mitchell S M,Rogers S P,Hicks P D,etal. High frequencies of elevated alkaline phosphatase activity and rickets exist in extremely low birth weight infants despite current nutritional support[J].BMCPediatr，2009,9(1):47.

[14] Rehman M U,Narchi H. Metabolic bone disease in the preterm infant: Current state and future directions[J].WorldJMethodol,2015,5(3):115-121.

[15] 楊 慧,高喜容,劉新暉,等. 合并骨折的早產兒代謝性骨病臨床分析及隨訪[J]. 中國新生兒雜志,2014,29(5):325-328.

[16] Lau B Y Y,Cohen D J,Ward W E,etal. Investigating the role of polyunsaturated fatty acids in bone development using animal models[J].Molecules,2013,18:14203-14227.

[17] Bridges K M, Luis P D S,Tou J C,etal. Bone metabolism in very preterm infants receiving total parenteral nutrition: do intravenous fat emulsions have an impact[J]?NutrRev,2015,73(12):823-836.

[18] Chaieb S D, Chaumeil J C, Jebnoun S,etal. Effect of high calcium and phosphate concentrations on the physicochemical properties of two lipid emulsions used as total parenteral nutrition for neonates[J].PDAJPharmSciTechnol, 2009,63(1):27-41.

[19] Mangalat N, Bell C, Graves A,etal. Natural history of conjugated bilirubin trajectory in neonates following parenteral nutrition cessation[J].BMCPediatr,2014,14(1):298.

(編輯:張慧茹)

Influences of Higher Amounts of Intravenous Fat Emulsion on Serum Calcium, Phosphorus and Alkaline Phosphatase Level of Very Low Birth Weight Infants

SONG Chaomin1, YANG Bin1， CAI Wenhong1, WANG Chengyi2, XIU Wenlong1, YANG Changyi1

1.Department of Neonatology, Fujian Provincial Maternity and Children Health Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China； 2.Department of Pediatrics,Fujian Provincial Maternity and Children Health Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China

Objective To evaluate the impact of application of higher amounts of intravenous 20% soybean medium and long chain fat emulsion on serum calcium，phosphorus， and alkaline phosphatase levels of very low birth weight infants. Methods The prospective study included 88 cases of very low birth weight infants whose fetal ages were 27～32 weeks. They were randomly divided into intervention group (group A) and control group (group B). The intervention group received infusion of the medium and long chain fat emulsion at 2.0 g·kg-1·d-1in the first 24 hours after birth with daily increment of 0.5～1 g·kg-1·d-1up to 3.5 g·kg-1·d-1.The control group received infusion of the medium and long chain fat emulsion at 0.5 g·kg-1·d-1in the first 24 hours after birth with daily increment of 0.5 g·kg-1·d-1up to 3.5 g·kg-1·d-1. Both groups received infusion of amino acids at 2 g·kg-1·d-1with daily increment of 0.5～1 g·kg-1·d-1up to 3.5 g·kg-1·d-1and glucose concentration at 10% with piecemeal increment up to 12.5%. Serum calcium，phosphorus, and alkaline phosphatase were measured and compared between the two groups at birth hour 4, day 4,day 10, day 17, day 24, and day 39 after birth. Results With no significant difference in male female ratio, fetal age, birth weight, absolute diet time, milk feeding initiation time, vitamin AD supply initiation time, phosphorus duration, phosphorus supply initiation time between group A and group B, the level of serum phosphorus in group A (1.81±0.29) mmol/L at day 17 after birth was significantly higher than that in group B (1.56±0.54) mmol/L(P<0.05). However the level of serum alkaline phosphatase in group A [(232.0±83.2), (301.3±96.6), (284.1±78.8) U/L] at day 10, day 17, and day 24 after birth, were significantly lower than that in group B[(298.6±80.9), (385.5±157.3),( 349.2±111.8) U/L](P<0.05). Conclusions Active intravenous fat emulsions (IVFEs) during the first week of life may provide protection against metabolic bone disease.

fat emulsions, intravenous； infant, low birth weight； calcium/blood； phosphorus/blood； alkaline phosphatase

2017-01-15

福建省衛生和計劃生育委員會青年科研課題(2013-1-12)

福建醫科大學 附屬福建省婦幼保健院新生兒科，福州 350001

宋朝敏,女,副主任醫師，醫學碩士

楊長儀. Email: cyyang996@qq.com

R459.3； R714.51； R722； R722.1； R944.15； R977.6

A

1672-4194(2017)03-0185-05