兒童不明原因長期發熱114例臨床分析

王愛麗， 成勝權， 牛煥紅， 張惠琴， 錢新宏， 張月萍

(第四軍醫大學西京醫院兒科，西安 710032； *通訊作者，E-mail: ypzhang@fmmu.edu.cn)

兒童不明原因長期發熱114例臨床分析

王愛麗， 成勝權， 牛煥紅， 張惠琴， 錢新宏， 張月萍*

(第四軍醫大學西京醫院兒科，西安 710032；*通訊作者，E-mail: ypzhang@fmmu.edu.cn)

目的 探討兒童不明原因長期發熱(FUO)的病因構成、診斷方法和臨床轉歸。 方法 收集2005-2015年第四軍醫大學西京醫院兒科收住院并符合FUO診斷標準的114例患兒的臨床資料和部分隨訪資料，進行回顧性分析。 結果 114例患兒中確診102例(89.5%)。感染性疾病57例(50%)，結締組織病29例(25.4%)，腫瘤性疾病5例(4.4%)，其他疾病11(9.6%)，未明確診斷12例(10.5%)。依據臨床表現、常規實驗室檢查和治療效果觀察確診91例(89.2%)，依據骨髓檢查確診5例(4.9%)，依據影像學檢查(B超、CT及MRI)確診3例(2.9%)，依據組織活檢確診3例(2.9%)。出院時痊愈40例(35.1%)，好轉66例(57.9%)，無效6例(5.3%)，放棄治療2例(1.8%)。隨訪63例，隨訪率(55.3%)，痊愈44例(69.8%)，好轉14例(22.2%)，死亡5例(7.9%)，誤診5例(7.9%)。 結論 兒童不明原因長期發熱的首要原因為感染性疾病，其次為結締組織病和腫瘤性疾病，依據詳細的病史，體格檢查和常規的實驗室檢查可以明確大多數FUO病因，影像學檢查、骨髓檢查及組織活檢有助于FUO的診斷。長期隨訪有助于了解FUO患兒的預后并及時糾正誤診。

長期發熱； 兒童； 病因； 診斷

長期發熱是兒科常見癥狀之一，其病因復雜，診斷困難。國內兒童不明原因長期發熱(fever of unknown origin，FUO)多采用《諸福棠實用兒科學》中的診斷標準：發熱持續或間歇超過3周，經體檢、常規輔助檢查不能確診者[1]。本研究對2005-2015年于西京醫院兒科住院治療，符合上述FUO診斷標準的114例患兒進行回顧性分析，并對部分病例進行隨訪，探討兒童FUO的病因構成、診斷方法和預后，以提高FUO的診斷效率，減少誤診率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2005-01-01～2015-12-31以“發熱待查”住院，并符合FUO診斷標準[1]，資料完整的患兒共114例。

1.2 方法

根據患兒年齡將病例分為<3歲組，3-7歲組，>7歲組。對所有病例的臨床表現、實驗室檢查、確診方法及預后進行回顧性分析，其中63例患兒有隨訪結果，隨訪時間為出院后8月-7年。

1.3 統計方法

采用SPSS19.0統計軟件對數據進行統計學分析，計數資料用例數和百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

114例患兒中男62例，女52例，男女比例為1.19 ∶1；年齡6月-14歲，平均7.7歲；熱程3周-1年；平均住院時間13.5 d。

2.2 確診方法

本組114例FUO患兒，確診102例，確診率89.5%，經臨床表現、常規實驗室檢查和治療效果觀察確診91例(89.2%)，依據骨髓檢查確診5例(4.9%)，依據影像學檢查(B超、CT及MRI)確診3例(2.9%)，依據組織活檢確診3例(2.9%)。

2.3 病因構成

本組114例FUO患兒病因構成見表1，其中感染性疾病57例(50%)，結締組織病29例(25.4%)，惡性腫瘤5例(4.4%)，其他疾病11例(9.7%)，未明確診斷12例(10.5%)。

由表1還可看出：①>7歲組所占比例顯著高于其他兩組(與<3歲組比較，χ2=28.9，P<0.05；與3-7歲組比較，χ2=25.63，P<0.05)。②各年齡組均以感染性疾病和結締組織病為主。③在結締組織病中，<3歲組川崎病患病率與>7歲組比較差異有統計學意義(因該組中總例數小于40，采用Fisher精確檢驗，P=0.017)。

2.4 疾病種類與熱型、熱程的關系

確診的102例中4例弛張熱，分別為幼年特發性關節炎2例，白血病1例，肺炎1例；波形熱2例，為EB病毒感染1例，布氏桿菌病1例；回歸熱1例為EB病毒感染，其余95例均為不規則發熱。感染性疾病56例中11例(19.6%)小于4周，45例(80.4%)大于4周，結締組織病30例中8例(26.7%)小于4周，22例(73.3%)大于4周，兩者熱程構成比例差異無統計學意義(χ2=0.56，P=0.454，見表2)。

表1 114例FUO患兒的病因分類和年齡分布 例(%)

Table 1 Etiology and age distribution of 114 children with fever of unknown origin cases(%)

疾病種類 <3歲3-7歲>7歲合計感染性疾病8(14．0)14(24．6)35(61．4)57 呼吸道感染4 5 12 21 EB病毒感染1 4 7 12 結核感染0 1 6 7 布氏桿菌感染0 3 0 3 敗血癥0 1 1 2 泌尿系感染2 0 0 2 化膿性關節炎1 0 0 1 淋巴結炎0 0 1 1 鏈球菌感染0 0 1 1 病毒感染0 0 1 1 感染性心內膜炎0 0 1 1 其他感染0 0 5 5結締組織病7(24．1)6(20．7)16(55．2)29 幼年特發性關節炎3 6 11 20 系統性紅斑狼瘡0 0 3 3 川崎病4? 0 1 5 風濕熱0 0 1 1惡性腫瘤2(40．0) 3(60．0)0 5 白血病2 3 0 5其他疾病3(27．3)2(18．2) 6(54．5)11 噬血細胞綜合征1 0 1 2 亞急性壞死性淋巴結炎0 1 2 3 藥物熱1 0 2 3 酸性粒細胞浸潤綜合征1 0 0 1 藥物超敏反應綜合征0 0 1 1 感染后免疫紊亂0 1 0 1未明確診斷3(25．0)1(8．3) 8(66．7)12合計23(20．2) 26(22．8) 65(57．0)#114

與<3歲組及3-7歲組比較，#P<0.05

表2 102例FUO患兒疾病與熱程的關系 例(%)

Table 2 Relationship between disease and fever course of 102 children with FUO cases(%)

疾病種類n3-4周4-8周>8周感染性疾病5611(19．6)25(44．6)20(35．7)結締組織病308(26．7)10(33．3)12(40．0)惡性腫瘤50(0．0)2(40．0)3(60．0)其他疾病113(27．3)3(27．3)5(45．4)合計10222(21．6)40(39．2)40(39．2)

2.5 疾病種類與血沉及C反應蛋白的關系

本組111例患兒查血沉(ESR)，其中69例增快(>20 mm/h)，42例正常，根據Westergren國際標準分類，5例輕度增快，19例中度增快，45例重度增快(見表3)。從表3可看出感染性疾病與結締組織病在輕、中、重度增快三組中所占比例不同，差異有顯著性(χ2=10.426，P=0.005)。在45例血沉重度增快患兒中，16例大于100 mm/h，其中9例為結締組織病，3例為白血病，2例為感染性疾病，2例為其他疾病。

111例患兒同時查ESR及C反應蛋白(CRP)，可見結締組織病中ESR、CRP同時升高例數高于感染性疾病，兩者之間差異有統計學意義(χ2=17.969，P=0.000，見表4)。

表3 疾病種類與血沉增快程度關系 (例)

Table 3 Relationship between disease and elevated ESR level (cases)

疾病種類輕度增快(20-25mm/h)中度增快(26-50mm/h)重度增快(>50mm/h)合計感染性疾病4111126結締組織病052328惡性腫瘤0055其他疾病13610合計5194569

感染性疾病與結締組織病比較，χ2=10.426，P=0.005

表4 疾病種類與ESR、CRP升高的關系 (例)

Table 4 Relationship between diseases and elevated ESR or CRP levels (cases)

疾病種類ESR、CRP均升高ESR升高CRP升高ESR、CRP均正常合計感染性疾病17913057結締組織病22?60028惡性腫瘤50005其他疾病734721合計51 18537111

*與感染性疾病比較，χ2=17.969，P=0

2.6 近期及遠期預后

本組114例兒童FUO出院時確診102例，確診率89.5%，隨訪63例，隨訪率55.3%，隨訪結果見表5和表6。從表中可見感染性疾病及結締組織病預后較好，惡性腫瘤及噬血細胞綜合征預后差，死亡率高。

本組病例中3例出院時未確診，出院后分別確診為：少汗性外胚層發育不良、克羅恩病、急性淋巴細胞白血病。隨訪發現誤診5例，第1例為1歲11月幼兒，出院時診斷結核感染，院外確診為化膿性闌尾炎，手術后痊愈；第2例住院僅1 d因考慮手足口病轉至傳染病定點醫院，最后確診為急性扁桃體炎；第3例出院時診斷亞急性壞死性淋巴結炎，院外仍反復發熱，最后確診為系統性紅斑狼瘡；第4例出院時考慮結締組織病，外院確診為淋巴瘤；第5例出院時診斷為幼年特發性關節炎，出院后病情反復，外院考慮潛伏性結核感染，抗結核治療1年后痊愈。本組患兒中有1例出院時診斷為難治性川崎病，后發展為克羅恩病；2例出院診斷為EB病毒感染，后發展為噬血細胞綜合征死亡。

表5 114例兒童FUO的近期預后 例(%)

Table 5 The recent prognosis of 114 children with FUO cases(%)

疾病種類痊愈 好轉 未愈 放棄治療 合計感染性疾病32 26 0 0 58結締組織病2 25 1 0 28惡性腫瘤0 4 0 1 5其他疾病5 6 0 0 11未明確診斷1 5 5 1 12合計40(35．1) 66(57．9) 6(5．3) 2(1．8)114

表6 63例兒童FUO的遠期隨訪情況 例(%)

Table 6 The follow-up data of 63 children with FUO cases(%)

疾病預后<3歲3-7歲>7歲合計痊愈982744(69．8) 呼吸道感染661830 幼年特發性關節炎2237 川崎病--12 噬血細胞綜合征1--1 藥物熱--11 藥物超敏反應綜合征--11 未確診--33好轉25714(22．2) 克羅恩病1-12 少汗性外胚層發育不良1--1 反復呼吸道感染-1-1 急性淋巴細胞白血病-1-1 系統性紅斑狼瘡--44 淋巴瘤--11死亡1225(8．0) 急性淋巴細胞白血病1-12 噬血細胞綜合征-213合計12153663(100．0)

3 討論

3.1 FUO病因構成及其與年齡的關系

目前國內外兒童FUO診斷標準有較大差異。國外多數學者把體溫高于38.3 ℃，發熱持續3周以上，且住院1周檢查診斷不明者稱為發熱待查[2,3]。國內部分學者把體溫≥38.0 ℃，熱程≥2周檢查診斷不明者稱為長期發熱[4]。診斷標準對病因構成影響不大，大多數報道發熱待查的首要病因均為感染性疾病[2-6]。

本組114例兒童FUO病因中感染性疾病居第一位，其中又以呼吸道感染位于首位，分析原因為：反復感染；多重病原菌包括病毒、細菌及支原體等混合感染；病程中用藥復雜。EB病毒感染也是小兒FUO常見病因[6]，本組12例EB病毒感染，結合特異臨床表現如發熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大、肝脾大、皮疹，外周血白細胞增高和異型淋巴細胞升高，行EB病毒血清抗體及DNA檢測可幫助診斷[7]，EB病毒感染除引起常見傳染性單核細胞增多癥，還可導致噬血細胞綜合征，兒童惡性淋巴瘤(Burkitt瘤)，鼻咽癌等惡性疾病[8]，本組2例EB病毒感染，隨訪到出院后發展為噬血細胞綜合征，預后差。結核感染也是兒童FUO的常見原因，李亮等[9]報道提示目前我國兒童結核感染呈回升趨勢。本組研究中7例結核感染均依據病史、臨床表現及相關檢查如PPD皮試、T-spot試驗、影像學檢查等確定診斷，抗結核治療效果佳。另有1例出院時診斷為幼年特發性關節炎，院外仍反復發熱，外院考慮潛伏性結核感染，抗結核治療1年后痊愈。本組有3例布氏桿菌病，其臨床特點為長期發熱，多汗，關節痛及肝脾腫大等，血培養出布氏桿菌可明確診斷。嬰幼兒FUO需警惕隱匿部位感染，如尿路感染，本組2例泌尿系感染均為小嬰兒，經尿常規和尿培養檢查明確診斷。

結締組織病為本組兒童FUO的第二大病因，占25.4%，其中幼年特發性關節炎20例，在結締組織病中占比最高(69%)，與國內外報道相符[10,13,15]。對長期發熱，伴有與發熱相關的一過性皮疹，關節腫痛，肝脾、淋巴結腫大的患兒，外周血白細胞、ESR、CRP明顯增高，且排除感染性疾病、惡性腫瘤，非甾體抗炎藥及糖皮質激素治療有效則支持診斷。川崎病多見于嬰幼兒，結合特異性臨床癥狀、體征、ESR、CRP升高及冠狀動脈檢查多能明確診斷，嬰幼兒卡斑及肛周皮膚黏膜檢查對川崎病早期診斷十分重要。系統性紅斑狼瘡好發于青春期女性兒童，以多系統損害及自身抗體異常為主要特征。

惡性腫瘤亦是兒童FUO常見原因，本組病例出院時確診5例均為白血病，隨訪中確診7例，6例白血病，1例淋巴瘤。對長期發熱伴貧血、肝脾淋巴結腫大、骨痛患者需警惕腫瘤性疾病，盡早行骨髓檢查、淋巴結活檢明確，必要時需多次重復檢查才能確診[11,16]。

本組藥物熱3例，患兒多系敏感體質，有使用多種藥物史，常規檢查基本正常，停藥后體溫正常可以明確診斷。本組有亞急性壞死性淋巴結炎3例，對于年齡較大的學齡前期及學齡期兒童，有長期發熱、淋巴結腫大，外周血有一過性白細胞減少者及早進行淋巴結活檢可幫助診斷。

3.2 熱型、熱程及實驗室檢查對FUO診斷意義

熱型對于診斷無決定性意義，考慮與退熱藥、激素、抗菌素等藥物使用有關。本研究顯示兒童FUO熱型以不規則熱為主，但稽留熱、弛張熱往往提示嚴重感染或結締組織病。大多數研究認為感染性疾病熱程較惡性腫瘤、結締組織病短，隨熱程延長，結締組織病可能性增大[4,12]，但本研究結果同李世玲等[13]研究結果一致，感染性疾病和結締組織病熱程小于4周和大于4周病例數比較差異無統計學意義，考慮與本組病例入院后較快確診，使用糖皮質激素使病程縮短有關。本研究同大多數研究結果一致[4,12,13]，ESR重度增高在結締組織病及惡性腫瘤更為常見，ESR及CRP同時升高更常見于結締組織病。詳盡的病史、查體及實驗室檢查為診斷FUO的主要手段，必要時骨髓檢查，影像學檢查及組織活檢對明確發熱原因是必不可少的診斷方法。

3.3 預后及隨訪

本研究顯示，兒童FUO預后與疾病種類有關，感染性疾病及結締組織病預后較好，惡性腫瘤預后差，死亡率高。長期隨訪對于未明確診斷的長期發熱患兒的進一步確診及糾正誤診有重大意義。國外Knockaert等[14]對199例FUO患兒5年的隨診觀察顯示，出院時未明確診斷的61例患兒中12例明確診斷，138例出院時確診患兒中2例為誤診。本組病例隨訪率為55.3%，出院時未確診的12例患兒中6例(50%)確診。本組病例誤診5例，誤診原因分析：①病情復雜，缺乏特異癥狀、體征，且相關化驗、檢查特異性差，未確診時即盲目使用抗菌素、解熱鎮痛藥、非甾體抗炎藥及激素，從而掩蓋病情造成誤診。②住院時間短，未進一步完善檢查及觀察病情，導致誤診。③隨訪困難，本組病例大多數為外地患者，因聯系方式更改，家屬不配合等造成失訪。

總之，兒童FUO病因復雜，診斷困難。感染仍是最常見、最重要的病因，結締組織病及惡性腫瘤也占一定比例。對于長期發熱的患兒，應在詳細詢問病史、仔細查體基礎上選擇性行血清學、病原學、影像學、骨髓、內鏡及組織病理檢查協助診斷。同時，對于出院前病情未完全控制或診斷不明者，隨訪至關重要，應加大對家長的宣教力度，取得家長配合，把隨訪工作做好，提高診療水平。

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Clinical analysis of 114 children with fever of unknown origin

WANG Aili，CHENG Shengquan，NIU Huanhong，ZHANG Huiqin，QIAN Xinhong，ZHANG Yueping*

(DepartmentofPediatrics,XijingHospitalofFourthMilitaryMedicialUniversity,Xi’an710032,China;*Correspongdingauthor，E-mail:ypzhang@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo investigate the etiology, diagnostic methods and clinical outcome of fever of unknown origin(FUO) in children.MethodsAll 114 children with FUO admitted to Department of Pediatrics, Xijing Hospital from 2005 to 2015 were enrolled. Medical records and the follow-up information were reviewed retrospectively.ResultsOf 114 cases, 102(89.5%) were definitively diagnosed. There were 57 cases(50%) of infectious diseases，29 cases(25.4%) of connective tissue disorders，5 cases(4.4%) of malignancies，11 cases(9.6%) of miscellaneous etiologies, and 12 cases(10.5%) of unidentified diseases. Totally 91 cases(89.2%) got the final diagnosis by evaluating the clinical manifestation，routine laboratory tests and the responses to diagnostic treatment，5 cases(4.9%) were diagnosed by bone marrow aspiration，3 cases(2.9%) by the imaging studies(such as ultrasonography，CT and MRI)，and 3 cases(2.9%) by biopsy specimens. In discharged patients，40 patients(35.1%) were cured，66 patients(57.9%) got better， and 6 patients(5.3%) showed no any improvement，and 2(1.8%) gave up. A total of 63 cases(55.3%)were followed up，of which，44 cases(69.8%) were cured，14 cases(22.2%) got better, 5 cases(7.9%) died，and five cases(7.9%) were misdiagnosed.ConclusionInfectious illness is the most common cause of FUO in children，followed by connective tissue disorders and malignancies. The majority of children with FUO achieve the definitive diagnosis by extensive history，thorough physical examinations and routine laboratory examination. Imaging techniques，bone marrow aspiration and biopsy are helpful to diagnose FUO. Clinical follow-up is very important for finding and correcting the misdiagnosis.

long-term fever； children； cause； diagnosis

王愛麗，女，1981-06生，碩士，主治醫師,E-mail：lilvliang68@163.com

2016-10-11

R725

A

1007-6611(2017)02-0176-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.02.018