新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物的合成

金秀秀, 潘誠敏, 楊健國, 高建榮

(1. 浙江工業大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014; 2. 臺州學院 醫藥化工學院，浙江 臺州 317000)

·研究論文·

新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物的合成

金秀秀1,2, 潘誠敏1,2, 楊健國2*, 高建榮1

(1. 浙江工業大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014; 2. 臺州學院 醫藥化工學院，浙江 臺州 317000)

以三苯基膦為催化劑，氮氣保護下在苯中實現了取代苯酚與α-取代-2,3-丁二烯酸酯的β′-極化加成反應，合成了16個新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基) ]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物，其結構經1H NMR，13C NMR和MS(ESI)表征。

三苯基膦; 苯酚; 2,3-丁二烯酸酯; 聯烯酸酯; 催化; 極化加成反應; 合成

有機膦催化是現代有機化學合成中構建新型碳環和雜環骨架的有效方法，能夠催化缺電子聯烯與親核試劑發生加成反應[1-3]。聯烯酸酯作為一類缺電子的聯烯[4]，近年來受到研究人員的廣泛關注。早在1995年，陸熙炎等[5-6]在叔膦催化下完成了以2,3-丁二烯酸酯和缺電子烯烴為原料的環加成反應，高效合成了環戊烯類化合物，點亮了聯烯酸酯領域的指明燈，引起了研究員的廣泛關注和興趣。2005年，Kwon等[7-8]以γ-位取代的2,3-丁二烯酸乙酯和亞胺為原料，在三丁基膦催化下，高效合成了一系列多取代的吡咯啉衍生物。同年， Kwon等[9-10]又以2,3-丁二烯酸酯和醛類化合物為原料，在三甲基膦催化下，于室溫反應以較高收率合成了一系列氧雜環化合物。2010年，葉松等[11-12]以2,3-丁二烯酸酯和三氟甲基芳基酮為原料，在三苯基膦催化下，高效合成

Scheme 1

了一系列二氫呋喃衍生物。由于聯烯酸酯能夠與缺電子烯烴、亞胺、醛、酮等多種化合物發生反應，因此在一些天然產物及藥物的合成中也起到了關鍵的作用[14]。本課題組在參考Guan[3]和Tioga[13]的研究基礎上優化反應條件，并在優化條件下合成一系列新化合物，進一步豐富了該類化合物的種類，也將其應用于串聯反應的研究。

本文系統研究了苯酚與2-芐基-2,3-丁二烯酸酯的親核加成反應。以取代苯酚(1a～1i)和2-芐基-2,3-丁二烯酸酯(2a, 2j～2p)為原料，三苯基膦為催化劑，苯為溶劑，于80 ℃反應合成了一系列新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物(3a～3p, Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker Vector 22型紅外光譜儀(KBr壓片)。

2-芐基-2,3-丁二烯酸乙酯(2a)及其衍生物(2j～2p)按文獻[15]方法合成；PPh3， 1a～1i，上海達瑞精細化學品有限公司；柱層析用硅膠H，安徽良臣硅膠有限公司。

1.2 合成

(1) 3a～3p的合成(以3a為例)

氮氣保護下，在25 mL史萊克管中依次加入苯酚(1a)94.1 mg(1 mmol)， PPh352.6 mg(0.2 mmol)和苯2 mL，油浴升溫至80 ℃，緩慢滴加2a 242.8 mg(1.2 mmol)的苯(2 mL)溶液，滴畢(3 h)，保溫反應8 h。反應液濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=100 ∶1]純化得3a。

用類似方法合成3b～3p。

3a： 無色油狀液體，收率96%;1H NMRδ: 7.41～7.17(m, 7H), 6.92～6.87(m, 3H), 6.24～6.19(m, 1H), 6.11(s, 1H), 4.19(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.00(dd,J=7.2 Hz, 1.2 Hz, 3H), 1.20(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 158.0, 139.5, 138.4, 133.2, 129.4, 128.5, 127.9, 127.4, 121.1, 116.0, 79.1, 60.5, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 296{[M+H]+}。

3b： 無色油狀液體，收率61%;1H NMRδ: 7.40～7.23 (m, 5H), 7.01(d,J=12.0 Hz, 2H), 6.81(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.24～6.19(m, 1H), 6.06(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.01(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 155.9, 139.6,138.3, 133.3, 130.3, 129.8, 128.4, 127.9, 127.4, 115.9, 79.2, 60.4, 20.5, 15.5,14.2; MS(ESI)m/z: 310{[M+H]+}。

3c: 無色油狀液體，收率85%;1H NMRδ: 7.40～7.22(m, 5H), 7.03(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.24～6.19(m, 1H), 6.07(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.54(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.15(m, 6H);13C NMRδ: 166.7, 156.1, 139.6,138.3, 136.8, 133.3, 128.6, 128.5, 127.9, 127.4, 115.9, 79.2, 60.5, 27.9, 15.8, 15.6,14.2; MS(ESI)m/z: 324{[M+H]+}。

3d： 無色油狀液體，收率91%;1H NMRδ: 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H), 1.26(s, 9H), 2.01(d,J=4.0 Hz, 3H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 6.08(s, 1H), 6.19～6.25(m, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.22～7.41(m, 7H);13C NMRδ: 166.7, 155.8, 143.7,139.7, 138.3, 133.3, 128.5, 127.9,127.4, 126.1, 115.3, 79.1, 60.5, 34.1, 31.5, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 352{[M+H]+}。

3e： 無色油狀液體，收率92%;1H NMRδ: 7.95～7.92(m, 2H), 7.40～7.27(m, 5H), 6.95～6.91(m, 2H), 6.22～6.17(m, 2H), 4.30(q,J=8.0 Hz, 2H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.02(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.35(t,J=8.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.4, 166.3, 161.5, 139.1, 138.7, 132.7, 131.4, 128.6, 128.2,127.3, 123.3, 115.4, 79.0, 60.6,15.6,14.4, 14.2; MS(ESI)m/z: 368{[M+H]+}。

3f： 無色油狀液體，收率95%;1H NMRδ: 7.40～7.25(m, 5H), 7.06(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.84(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.24～6.18(m, 1H), 6.07(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 3.53(t,J=8.0 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 2.79(t,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 156.5, 139.5, 138.4, 133.2, 131.4, 129.6, 128.5, 127.9, 127.4, 115.9, 79.1, 73.8, 60.5, 58.6, 35.3, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 354{[M+H]+}。

3g： 無色油狀液體,收率95%;1H NMRδ: 7.38～7.22(m, 7H), 6.79(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.20～6.14(m, 1H), 6.07(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(q,J=8.0 Hz, 3H), 1.21(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.5, 157.1,138.9,138.8, 132.9, 132.2, 128.6, 128.2,127.4, 117.8, 113.4, 79.4, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 374{[M+H]+}。

3h： 無色油狀液體，收率90%;1H NMRδ: 7.39～7.14(m, 7H), 6.83(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.20～6.14(m, 1H), 6.06(s, 1H), 4.21(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.01(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.6, 156.5,138.9,138.8, 132.9, 129.3, 128.6, 128.1, 127.3, 126.0, 117.3, 79.5, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 330{[M+H]+}。

3i： 無色油狀液體，收率52%;1H NMRδ: 7.49～7.21(m, 7H), 6.98(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.20～6.15(m, 2H), 4.22(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.03(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.23(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.5, 160.3, 139.2, 138.5, 132.6, 128.7, 128.3, 127.3, 126.9, 126.8, 126.7, 115.8, 79.2, 60.7, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 364{[M+H]+}。

3j： 無色油狀液體，收率95%;1H NMRδ: 7.41～7.19(m, 7H), 6.92～6.89(m, 3H), 6.26(q,J=8.0 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 3.74(s, 3H), 2.01(d,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 121.1, 167.1, 157.9, 139.4, 138.8, 132.9, 129.4, 128.5, 127.9, 127.3, 116.0, 78.9, 51.4, 15.6; MS(ESI)m/z: 282{[M+H]+}。

3k： 無色油狀液體，收率64%;1H NMRδ: 7.48～7.18(m, 12H), 6.99～6.91(m, 3H), 6.41(q,J=4.0 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 2.12(d,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 164.9, 157.9, 150.5, 140.8, 139.2, 132.6, 129.5, 129.4, 128.7, 128.2, 127.5, 126.3, 125.9, 121.6, 116.1, 79.1, 15.8; MS(ESI)m/z: 344{[M+H]+}。

3l： 無色油狀液體，收率53%;1H NMRδ: 7.47～7.28(m, 12H), 7.17～6.96(m, 3H), 6.94(q,J=8.0 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 5.22(s, 2H), 1.91(d,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.6, 157.7, 143.8, 139.9, 136.0, 132.3, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 127.5,126.3, 121.1,115.5, 75.2, 66.7, 15.1; MS(ESI)m/z: 358{[M+H]+}。

3m： 無色油狀液體，收率85%;1H NMRδ: 7.29～7.12(m, 6H), 6.92～6.86(m, 3H), 6.20(q,J=8.0 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 4.19(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.00(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.20(t,J=4.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 158.1, 138.1, 137.7, 136.4, 133.3, 129.4, 129.2, 127.4, 121.0, 116.0, 78.9, 60.5, 21.2, 15.5, 14.2; MS(ESI)m/z: 310{[M+H]+}。

3n： 無色油狀液體，收率55%;1H NMRδ: 7.42～7.19(m, 6H), 6.93～6.88(m, 3H), 6.31～6.24(m, 1H), 6.08(s, 1H), 4.23～4.18(m, 2H), 2.03(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.22(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.3, 157.7, 141.8, 139.1, 134.4, 132.6, 129.7, 129.5, 129.4, 128.8, 128.7, 128.1, 127.5, 125.5, 121.4, 116.0, 78.4, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 330{[M+H]+}。

3o： 無色油狀液體，收率54%;1H NMRδ: 7.48～7.45(m, 2H), 7.30～7.20(m, 4H), 6.94～6.88(m, 3H), 6.28～6.23(m, 1H), 6.06(s, 1H), 4.20(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.02(d,J=8.0 Hz, 3H), 1.23(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 138.8, 166.4, 161.5, 157.7, 143.4, 131.7, 131.5, 129.6, 129.5, 129.1, 128.1, 121.4, 116.0, 78.4, 60.6, 15.6, 14.2; MS(ESI)m/z: 375{[M+H]+}。

3p： 無色油狀液體，收率48%;1H NMRδ: 7.46～7.43(m, 2H), 7.29～7.25(m, 1H), 7.15～6.94(m, 6H), 6.65～6.59(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.24(q,J=8.0 Hz, 2H), 1.91(d,J=4.0 Hz, 3H), 1.29(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMRδ: 166.7, 157.5,143.2, 129.5, 128.1, 128.0, 121.2, 115.4, 115.3, 115.1, 74.7, 61.0, 14.9, 14.2; MS(ESI)m/z: 314{[M+H]+}。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

以3a的合成為模板反應，考察溶劑、催化劑、反應物投料比[r=n(2a)∶n(1a)]及反應溫度對3a收率的影響，對反應條件進行優化。

(1) 溶劑

1a 1 mmol，反應8 h，其余反應條件同1.2(1)，考察溶劑對3a收率的影響，結果見表1。由表1可見，當使用DMF作溶劑時，3a收率為62%；當使用乙腈為溶劑時，收率78%；當使用甲苯為溶劑時，收率85%；當使用苯為溶劑時，3a收率提高至96%。因此，本實驗選擇苯為溶劑。

表1 溶劑對3a收率的影響

(2) 催化劑

1a 1 mmol，反應8 h，其余反應條件同1.2(1)，考察催化劑對3a收率的影響，結果見表2。當使用(n-Bu)3P為催化劑時，3a收率83%；當使用(CH3)3P為催化劑時，3a收率90%；當使用PPh3為催化劑時，3a收率96%。因此以三苯基膦為催化劑較佳。

表2 催化劑對3a收率的影響

(3)r

1a 1 mmol，反應8 h，其余反應條件同1.2(1)，考察r對3a收率的影響，結果見表3。由表3可見，當r=1時，3a收率為87%；當r=1.1時，3a收率為90%；當r=1.2時，3a收率為96%；當r=1.3時，3a收率有所降低，為91%。因此，確定r為1.2較佳。

表3 反應物的投料比對3a收率的影響

(4) 反應溫度

1a 1 mmol，反應8 h，其余反應條件同1.2(1)，探究反應溫度對3a收率的影響，結果見表4。由表4可見，當反應溫度為60 ℃時，3a收率72%；當反應溫度升高至70 ℃時，3a收率升高至87%；當反應溫度升高至80 ℃時，3a收率最高(96%)；繼續升高反應溫度至90 ℃， 3a收率反而降低至85%。因此，最佳反應溫度為80 ℃。

表4 溫度對3a收率的影響

綜上所述，合成3a的最佳反應條件為：苯為溶劑，PPh3為催化劑，反應物的投料比為1.2,氮氣保護下于80 ℃反應。

2.2 底物拓展

氮氣保護下，以PPh3為催化劑，苯為溶劑，反應物的投料比為1.2，反應溫度為80 ℃進行底物拓展，結果見Scheme 1。實驗結果顯示，當苯酚上連有推電子基團或吸電子基團時(3c～3h)，反應收率均較高(85%～95%)；當2-芐基-2,3-丁二烯酸酯上連有吸電子基團時(3n～3p)，反應收率較低(55%～48%)。

Scheme 2

2.3 反應機理

推測1a和2a反應合成3a的反應機理見Scheme 2所示：首先三苯基膦親核加成至2a上形成具有兩性離子的季膦鹽4，然后通過質子轉移形成烯丙基型的膦葉立德5；再通過共振作用形成相對穩定的膦葉立德6；而苯酚1a在化合物6的作用下去質子后，進攻化合物7的β′-位，最后消去三苯基膦得β′-位的加成產物3a。

通過有機膦催化苯酚與聯烯酸酯的親核加成反應，合成了一系列的新型(Z)-2-[(苯氧基)(芳基)]次甲基-2-丁烯酸酯類化合物，進一步豐富了膦催化的親核加成產物的種類。由于該類化合物同時具有醚鍵、雙鍵官能團，有發生消除反應生成共軛烯烴的可能[16]，是構建苯并雜環化合物的潛在原料，因此其具有重要的科研價值和潛在的應用價值。

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Synthesis of Novel (Z)-ethyl 2-(phenoxy(phenyl)methyl) but-2-enoate Compounds

JIN Xiu-xiu1,2, PAN Cheng-min1,2, YANG Jian-guo2*, GAO Jian-rong1

(1. College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China;2. College of Medicine and Chemical, Taizhou University, Taizhou 317000, China)

A series of novel (Z)-ethyl 2-(phenoxy(phenyl)methyl)but-2-enoate compounds were synthesized by polarization addition reaction of ethylα-substituted-2,3-dienoates with substituted phenols using PPh3as catalyst and benzene as solvent in N2atmosphere. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and MS(ESI).

triphenylphosphine; phenol; 2,3-dienoate; allene; catalysis; polarization addition reaction; synthesis

2016-12-30；

2017-05-24

國家自然科學基金資助項目(21272169)

金秀秀(1990-)，女，漢族，浙江上虞人，碩士研究生，主要從事有機化學合成方法學的研究。 E-mail: 740072786@qq.com

楊健國，教授，碩士生導師， E-mail: yjg@tzc.edu.cn

O626.13； O623.6

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.07.16334