維格列汀的合成工藝改進

王麗紅

(青島科技大學 化工學院 制藥工程實驗室，山東 青島 266042)

·制藥技術·

維格列汀的合成工藝改進

王麗紅

(青島科技大學 化工學院 制藥工程實驗室，山東 青島 266042)

以L-脯氨酰胺為起始原料，經氯乙酰氯酰化及三聚氰氯脫水一鍋法制得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(4); 4與3-氨基-1-金剛烷醇經親核取代反應合成了維格列汀，總收率75%，其結構經1H NMR和MS(ESI)確證。

L-脯氨酰胺; 維格列汀; 藥物合成; 工藝改進

維格列汀(1)，化學名為1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，是由諾華公司研發的一種可逆性、競爭性、選擇性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，用于治療2型糖尿病[1-2]。該藥于2007年9月獲得歐盟委員會批準上市，目前已獲SFDA批準在中國上市。維格列汀單獨使用或與二甲雙胍等抗糖尿病藥物聯用均能取得顯著的降糖療效且耐受性良好[3]。維格列汀主要通過尿排泄，肝功能異常患者也可正常服用，用藥安全性高，也未出現多數2型糖尿病口服藥物常見的體重增加等不良反應[4]。

目前維格列汀主要通過以下方法合成：(1)以L-脯氨酰胺(2)為原料，經氯乙酰氯酰化制得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(3)，再經脫水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(4)，最后與3-氨基-1-金剛烷醇(5)發生親核取代反應制得維格列汀[5-8]。(2) 以L-脯氨酸為原料，經二碳酸二叔丁酯保護氨基，再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)作用下與氨氣發生羰基氨基化反應，隨后用鹽酸脫去Boc保護基得L-脯氨酰胺，再按方法(1)制得維格列汀[9]。(3) 以L-脯氨酸為原料，經氯乙酰氯酰化后，在N,N-二環己基碳二亞胺(DCC)和碳酸氫銨作用下發生羰基氨基化反應制得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后脫水后與3-氨基-1-金剛烷醇發生親核取代反應制得維格列汀[10]。方法(1)為原研公司的專利路線，可保證制備的原料藥與原研樣品的雜質譜一致，而且該方法合成該路線較短，所需

Scheme 1

原料在市場上均有穩定的供應，價廉易得。

本文采用方法(1)合成維格列汀，在文獻[4-7]方法基礎上，對維格列汀的制備工藝進行了改進，通過兩步反應制得維格列汀。即以2為原料，經一鍋法制得4； 4與5經親核取代反應合成維格列汀(Scheme 1)，總收率75%，其結構經1H NMR和MS(ESI)確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRR型熔點儀(溫度未校正)； Bruker AVANCE Ⅱ型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；LC-MS 2020型液相色譜質譜聯用儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反應瓶中加入乙酸乙酯100 mL和氯乙酰氯26.0 g(0.23 mol)，冰浴冷卻至0 ℃，攪拌下滴加2 23.0 g(0.2 mol)的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液，滴畢(30 min)，于35 ℃反應3 h[TLC檢測,展開劑：甲醇/二氯甲烷=1/9(V/V)]。冷卻至10 ℃，分3批緩慢加入三聚氰氯(TCT)18.45 g(0.1 mol)，于25 ℃反應2 h(TLC檢測,展開劑：乙酸乙酯)。冷卻至5 ℃，緩慢加入水(500 mL)和乙酸乙酯(250 mL)，攪拌后靜置分層，水層用乙酸乙酯(2×150 mL)洗滌，合并有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(150 mL)和飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物加入異丙醇200 mL，于50 ℃攪拌至析出固體，過濾，濾餅干燥得類白色固體4 29.7 g，收率86%，純度98.8%(HPLC)， m.p. 53～55 ℃；1H NMRδ: 2.17～2.34(m, 4H), 3.58～3.62(m, 1H), 3.73～3.76(m, 1H), 4.22～4.30(m, 2H), 4.77～4.79(m, 1H)； MS(ESI)m/z: 173{[M+H]+}。

(2) 維格列汀的合成

在反應瓶中依次加入異丙醇(IPA)200 mL,水200 mL， 4 25.9 g(0.15 mol)， 5 25.76 g(0.154 mol)，碳酸鉀73.44 g(0.53 mol)和碘化鉀1.275 g(7.7 μmol)，攪拌下于50 ℃反應6 h[TLC檢測，展開劑：甲醇/二氯甲烷=1/8(V/V)]。冷卻至室溫，分液，有機層減壓蒸除溶劑，殘余物加入乙酸乙酯(350 mL)和飽和食鹽水(200 mL)，攪拌分層，水層用乙酸乙酯(2×100 mL)洗滌，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀液體，加入2-丁酮100 mL，攪拌直至析出固體，過濾，濾餅干燥得維格列汀粗品41.1 g，收率91.7%。

(3) 維格列汀的精制

在反應瓶中加入維格列汀粗品39.2 g(0.13 mol)和2-丁酮(300 mL)，于65 ℃攪拌使其溶解；自然冷卻至室溫(析出大量晶體)，冰浴冷卻至0 ℃，攪拌3 h。過濾，濾餅干燥得白色粉末固體維格列汀37.5 g，收率95.6%，純度≥98.9%， m.p.53～55 ℃;1H NMRδ: 1.42～1.46(m, 8H), 1.48～1.56(m, 4H), 1.69(br s, 1H), 1.98～2.04(m, 2H), 2.13～2.19(m, 4H), 3.30～3.38(m, 2H), 3.41～3.47(m, 1H), 3.58～3.63(m, 1H), 4.44(s, 1H), 4.72～4.75(m, 1H); MS(ESI)m/z: 304{[M+H]+}。

2 結果與討論

在3的合成中，文獻[5-6]方法以K2CO3為縛酸劑，四氫呋喃為溶劑，于室溫反應18 h。本文對工藝優化后革除了縛酸劑K2CO3，簡化了后續過濾除去K2CO3的操作；以乙酸乙酯和DMF為混合溶劑，反應溫度由室溫升至35 ℃，反應時間由18 h縮至3 h； 2與氯乙酰氯的投料比由文獻方法的1 ∶1改為1 ∶1.15。氯乙酰氯用量為1 eq.時，HPLC檢測2反應不完全，增加至1.15 eq.時，2可完全反應。而過量的氯乙酰氯不參與后續的脫水反應，主要轉化為水解產物氯乙酸，氯乙酸具有較好的水溶性，可以在后處理中除去。

在4的合成中，文獻[5-6,9]方法使用大量危害較大的三氟乙酸酐(TFAA)為脫水劑，且價格較貴，生產成本較高。本文以價廉的TCT代替TFAA作為脫水劑。TCT價格便宜，后處理簡單，過量部分主要轉化為水解產物三聚氰酸，可以在后續水洗步驟中除去。工藝優化還采用了“一鍋法”制備4。即3的反應液不經處理，直接進行脫水反應。避免了分離和純化中間體的操作，簡化了工藝；有效減少了溶媒的使用，更符合國家環保要求。“一鍋法”反應4的收率86%遠遠高于文獻[6]報道的收率52%。

在維格列汀的合成中，以K2CO3為縛酸劑，KI為催化劑，異丙醇/水溶液為溶劑，反應溫度由室溫升至50 ℃，反應時間相對文獻方法(6 d[4]， 20 h[6])縮短至6 h，收率91.7%(60%～75%[5-8])。

在維格列汀的精制中，避免了文獻[4]方法中采用柱層析純化法。使用2-丁酮進行重結晶，通過HPLC證明，終產物純度≥98.9%，維格列汀總收率75%(以2計)。

綜上所述，本研究開發了一種簡單有效的制備維格列汀的新方法。該方法原料易得，所用試劑價格便宜，反應條件溫和，后處理簡單，收率較高，總收率達到了75%，適合工業化生產。

[1] Brandt I, Joossens J, Chen X,etal. Inhibition of dipeptidyl-peptidase Ⅳ catalyzed peptide truncation by vildagliptin ((2S)-(((3-hy-droxyadamantan-1-yl)amino)acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile)[J].Biochem pharmacol,2005,70:134-143.

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Process Improvement on Synthesis of Vildagliptin

WANG Li-hong

(Laboratory of Pharmaceutical Engineering, College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science & Technology, Qingdao 266042, China)

(S)-N-chloracetyl-2-cyanopyrrolidines(4) was prepared by the reaction of acetylation reaction and dehydration reaction using L-prolinamide as starting material. Vildagliptin with total yield of 75% was synthesized by nucleophilic substitution of 4 with 3-amino-1-adamantanol. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

L-prolinamide; Vildagliptin; drug synthesis; process improvement

2016-12-28；

2017-05-22

國家科技重大項目(2014zx09102043-001)

王麗紅(1981-)，女，漢族，山東煙臺人，博士研究生，主要從事藥物合成的研究。 E-mail： wanglihong1230@163.com

R914.5; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.07.16329