DABCO-促進新型呋喃并[3,2-c]喹啉酮類化合物的合成

周 婷, 王道林, 錢建華

(渤海大學 化學化工學院 遼寧省功能化合物合成與應用重點實驗室,遼寧 錦州 121003)

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DABCO-促進新型呋喃并[3,2-c]喹啉酮類化合物的合成

周 婷, 王道林*, 錢建華

(渤海大學 化學化工學院 遼寧省功能化合物合成與應用重點實驗室,遼寧 錦州 121003)

在1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)促進下，以水為反應介質，通過3-溴乙酰基-4-羥基-1-甲基-2-喹啉酮與芳香醛的親核取代、分子內環化及消除的串聯反應，合成了9個新型的呋喃并[3,2-c]喹啉酮類化合物，其結構經1H NMR，13C NMR, IR, MS(ESI)和元素分析表征。

喹啉； 3-溴乙酰基-4-羥基-1-甲基-2-喹啉酮； 呋喃并[3,2-c]喹啉酮； 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷； 串聯反應； 合成

2-喹啉酮類衍生物是一類重要的喹啉化合物，存在于大量天然產物中，表現出抗癌[1]、抗瘧[2]、抗病毒[3]、抗高血壓[4]和治療心血管[5]等多種生物活性和藥理活性。雜環稠合的喹啉酮類化合物作為潛在的藥物已引起研究人員的關注[6-8]，其中，呋喃并喹啉是一類重要的稠雜環化合物，多數表現出強的生物活性和藥理活性，如抗病毒、抗炎鎮痛和抗菌等[9]，臨床上用于光化治療領域[10]。化學合成已成為獲得該類物質的重要途徑。其中，以4-羥基-2-喹啉酮為原料，通過與乙烯基醚[11]的過渡金屬催化、與硝基乙烯[12-13]的堿催化、以及與異腈類化合物[14]的環化反應，成為合成呋喃并喹啉酮的主要途徑。另外，鈀催化下N-呋喃酰基苯胺的分子內環化方法[15-16]也日益受到關注。但過渡金屬及一些特殊試劑的使用使得該類方法的應用受到限制。

最近，本課題組以喹啉類雜環化合物為研究對象，合成了具有潛在生物活性的含有噻吩[17]、嘧啶[18]和香豆素[19]等結構單元的喹啉類稠雜環化合物。作為該項工作的進一步拓展，本文對新型呋喃并[3,2-c]喹啉酮類衍生物的合成方法進行探討。以1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)為促進劑，水為反應介質，通過3-溴乙酰基-4-羥基-1-甲基-2-喹啉酮(1)與芳香醛(2a～2i)的親核取代、分子內環化及消除的串聯反應，合成了9個新型的呋喃并[3,2-c]喹啉酮類化合物(3a～3i, Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR, IR, MS(ESI)和元素分析表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀(溫度未校正)；Bruker DPX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；BIO-RAD FTS-40型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；ZAB-HS型質譜儀；Vario EL型元素分析儀。

1[收率76%， m.p.176～178 ℃(174～176 ℃[20])]參照文獻[20]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3i的合成通法

將1 1.00 mmol, 2a～2i 1.2 mmol和DABCO 0.2 mmol加至水(20 mL)中，攪拌下回流反應3～6 h(TLC監測)。冷卻至室溫，過濾,濾餅用水洗滌，干燥后用冰乙酸重結晶得3a～3i。

N-甲基-2-苯基亞甲基-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3a): 黃色晶體，產率75%， m.p.175～177 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 6.97(s, 1H), 7.44～7.48(m, 2H), 7.61～7.64(m, 3H), 7.75(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.90～7.92(m, 2H), 8.16(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz)δ: 95.8, 116.6, 120.6, 122.9, 124.0, 125.3, 127.7, 129.0, 129.8, 133.8, 13, 134.7, 137.9, 152.4, 161.9, 170.4, 179.5; IRν: 1 678(C=O), 1 622(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 304{[M+H]+}; Anal.calcd for C19H13NO3: C 75.24, H 4.32, N 4.62, found C 75.31, H 4.33, N 4.63。

N-甲基-2-(4-甲基苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3b): 黃色晶體，產率78%， m.p. 274～276 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 2.42(s, 3H, CH3), 3.70(s, 3H, NCH3), 6.99(s, 1H), 7.28～7.37(m, 2H), 7.41～7.45(m, 2H), 7.78～7.80(m, 3H), 8.13(d,J=7.6 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz)δ: 20.1, 27.4, 106.1, 109.2, 113.4, 113.8, 120.9, 122.2, 127.1, 128.3, 130.1, 133.8, 139.6, 141.6, 144.6, 155.5, 171.7, 178.7; IRν: 1 679(C=O), 1 628(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 318{[M+H]+}; Anal. calcd for C20H15NO3: C 75.70, H 4.76, N 4.41, found C 75.79, H 4.77, N 4.42。

N-甲基-2-(2,4-二甲基苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3c): 黃色晶體，產率72%， m.p.>300 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 2.37(s, 3H, CH3), 2.48(s, 3H, CH3), 3.71(s, 3H, NCH3), 7.09(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.17(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.38(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.45(dd,J=8.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.10～8.12(m, 2H);13C NMR(100 MHz)δ: 20.3, 21.6, 29.0, 107.8, 110.0, 110.9, 112.4, 115.4, 122.5, 123.7, 127.3, 127.4, 131.1, 131.8, 135.4, 139.9, 141.0, 143.3, 157.2, 173.5, 180.3; IRν: 1 676(C=O), 1 630(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 332{[M+H]+}; Anal. calcd for C21H17NO3: C 76.12, H 5.17, N 4.23, found C 76.20, H 5.18, N 4.24。

N-甲基-2-(2-甲氧基苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3d): 黃色晶體，產率80%， m.p 297～299 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 3.69(s, 3H, OCH3), 3.89(s, 3H, NCH3), 6.93 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.35～7.41(m, 2H), 7.42(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.80(t,J=8.0 Hz, 1H), 8.11(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.22(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz)δ: 28.9, 55.6, 107.8, 109.1, 109.2, 110.9, 111.0, 115.4, 120.5, 120.9, 122.5, 123.7, 131.8, 132.2, 135.4, 143.3, 157.2, 159.2, 173.2, 180.2; IRν: 1 681(C=O), 1 631(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 334{[M+H]+}; Anal. calcd for C20H15NO4: C 72.06, H 4.54, N 4.20, found C 72.11, H 4.55, N 4.22。

N-甲基-2-(4-甲氧基苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3e): 黃色晶體，產率85%， m.p.294～296 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 3.71(s, 3H, NCH3), 3.88(s, 3H, OCH3), 7.01～7.02(m, 3H), 7.37～7.39(m, 2H), 7.75～7.79(m, 1H), 7.88(d,J=8.0 Hz, 2H), 8.15(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz)δ: 29.0, 55.5, 110.9, 113.9, 114.7, 115.0, 115.4, 122.2, 123.6, 124.2, 130.2, 133.7, 135.3, 143.3, 145.6, 161.5, 173.0, 180.2; IRν: 1 672(C=O), 1 625(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 334{[M+H]+}; Anal. calcd for C20H15NO4: C 72.06, H 4.54, N 4.20, found C 72.15, H 4.55, N 4.21。

N-甲基-2-(3,4-二甲氧基苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3f): 黃色晶體，產率86%， m.p. 285～287 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 3.69(s, 3H, NCH3), 3.95(s, 3H, OCH3), 3.99(s, 3H, OCH3), 6.95～6.97(m, 2H), 7.37～7.44(m, 2H), 7.47～7.49(m, 2H), 7.79(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.09(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz)δ: 29.0, 55.8, 56.0, 107.9, 110.9, 111.3, 113.6, 115.2, 115.5, 122.6, 123.2, 124.4, 126.4, 135.3, 143.3, 145.6, 149.1, 151.3, 157.2, 172.8, 180.1; IRν: 1 677(C=O), 1 618(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 364{[M+H]+}; Anal. calcd for C21H17NO5: C 69.41, H 4.72, N 3.85, found C 69.48,

H 4.73, N 3.86。

N-甲基-2-(2,4,5-三甲氧基苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3g): 黃色晶體，產率80%， m.p.>300 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 3.72(s, 3H, NCH3), 3.90(s, 3H, OCH3), 3.96(s, 3H, OCH3), 4.02(s, 3H, OCH3), 7.35～7.46(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.78(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.98(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz)δ: 29.0, 56.0, 56.1, 56.4, 96.1, 96.2, 108.1, 109.7, 109.8, 111.1, 112.1, 113.8, 113.9, 115.5, 115.6, 122.5, 122.9, 135.1, 143.2, 152.9, 170.8, 173.2; IRν: 1 675(C=O), 1 627(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 394{[M+H]+}; Anal. calcd for C22H19NO6: C 67.17, H 4.87, N 3.56, found C 67.23, H 4.89, N 3.57。

N-甲基-2-(4-羥基苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3h): 黃色晶體，產率76%， m.p.>300 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 3.58(s, 3H, NCH3), 6.92～6.95(m, 3H), 7.65(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.89(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.87～7.94(m, 3H), 8.25(d,J=8.0 Hz, 1H), 10.35(s, 1H, OH);13C NMR(100 MHz)δ: 29.1, 107.4, 110.6, 111.4, 116.6, 116.8, 122.7, 123.1, 123.9, 134.7, 136.1, 143.2, 145.1, 156.7, 160.6, 173.0, 179.7; IRν: 3 341(OH), 1 672(C=O), 1 619(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 320{[M+H]+}; Anal. calcd for C19H13NO4: C 71.47, H 4.10, N 4.39, found C 71.54, H 4.11, N 4.40。

N-甲基-2-(4-氯苯基亞甲基)-5H-呋喃[3,2-c]喹啉-3,4-二酮(3i): 黃色晶體，產率74%， m.p.>300 ℃;1H NMR(400 MHz)δ: 3.72(s, 3H, NCH3), 6.97(s, 1H), 7.39～7.47(m, 4H), 7.80～7.85(m, 3H), 8.13(d,J=7.6 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz)δ: 29.1, 107.6, 109.9, 110.7, 113.3, 115.5, 122.7, 123.6, 129.4, 130.0, 132.8, 135.8, 136.6, 140.2, 143.5, 173.7, 180.2; IRν: 1 683(C=O), 1 628(C=O) cm-1; MS(ESI)m/z: 338{[M+H]+}; Anal. calcd for C19H12NO3Cl: C 67.56, H 3.58, N 4.15, found C 67.65, H 3.59, N 4.17。

Scheme 2

2 結果與討論

2.1 合成

近年來，以水作為有機反應介質的綠色有機合成方法已有大量文獻報道，如Claisen重排反應、Aldol縮合反應、Diels-Alder反應、Michael加成反應及Knoevenagel縮合反應等[21]。DABCO作為一種無毒、價格低廉和市售的有機堿、親核試劑，在有機合成反應中應用廣泛[22-23]。為了合成新型喹啉類化合物，本文探討以水作為反應介質，在DABCO作用下，通過3-乙酰基-4-羥基-1-甲基-2-喹啉酮1與芳香醛2的縮合反應合成呋喃并[3,2-c]喹啉酮類化合物。

從實驗結果可以看出，3-溴乙酰基-4-羥基-1-甲基-2-喹啉酮與含有不同取代基團的芳香醛反應，以良好收率(72%～86%)獲得9種呋喃并[3,2-c]喹啉酮類衍生物。同時還發現，在芳香醛中，無論取代基為供電子基(如甲氧基、甲基、羥基等)，還是吸電子基(如鹵素)，反應在較短時間內(3～6 h)均得以順利進行。

2.2 表征

目標產物3a～3i的結構經1H NMR，13C NMR, IR, MS(ESI)和元素分析表征。IR分析表明，3a～3i的共同特征為在1 672～1 683 cm-1出現喹啉2-位羰基的伸縮振動吸收峰，1 618～1 631 cm-1處的吸收峰為喹呋喃環3-位羰基的伸縮振動吸收峰。在1H NMR譜圖中，δ6.97～7.12處的單峰為芳基亞甲基質子的特征吸收峰。在13C NMR譜圖中，δ170～180處吸收峰為喹啉環2-位羰基碳及呋喃環3-位羰基碳的特征吸收峰。

2.3 反應機理

依據實驗結果及相關文獻[24]，我們對反應機理(Scheme 2)進行了如下推測：首先DABCO作為親核試劑與1反應生成季銨鹽A; A經過分子內環化得到環化產物B，緊接著在DABCO作為堿的作用下，B與醛通過Knoevenagel縮合反應生成加成物C，進而消除一分子的水生成目標產物3。

3 結論

在DABCO促進下，通過3-溴乙酰基-4-羥基-1-甲基-2-喹啉酮與芳香醛的串聯反應，成功地合成了一系列新型呋喃并[3,2-c]喹啉酮類化合物，為構建新型喹啉類稠雜環衍生物提供了有效的合成策略。該方法以水為反應介質，反應條件溫和、操作簡便、選擇性良好，有較好的實用價值及應用前景。

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DABCO-Promoted Synthesis of Novel Furo[3,2-c]quinolinones

ZHOU Ting, WANG Dao-lin*, QIAN Jian-hua

(Key Laboratory of Synthesis & Application of Functional Compound,College of Chemistry, Chemical Engineering, Bohai University, Jinzhou 121003, China)

A simple and efficient method for the synthesis of novel furo[3,2-c]quinolinone derivatives was developed by a domino nucleophilic/cyclization/elimination reaction in H2O of 3-bromoacetyl-4-hydroxy-1-methylquinolin-2-one with aryl aldehydes, in the presence of 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane(DABCO). The structures were characterized by1H NMR，13C NMR, IR, MS(ESI) and elemental analysis.

quinoline; 3-bromoacetyl-4-hydroxy-1-methylquinolin-2-one; furo[3,2-c]quinolinone; 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane; domino reaction; synthesis

2016-12-12；

2017-05-16

遼寧省教育廳創新團隊項目(2015001)

周婷(1992-)，女，漢族，黑龍江佳木斯人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。 Tel. 0416-3400329， E-mail： 784804238@qq.com

王道林，教授， Tel. 0416-3400329, E-mail： wangdaolin@sina.com

O626; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.07.16309