繡線菊堿C、D關鍵BCD三環中間體的不對稱合成

孟銀娟, 徐 亮

(四川大學 華西藥學院，四川 成都 610041)

·快遞論文·

繡線菊堿C、D關鍵BCD三環中間體的不對稱合成

孟銀娟, 徐 亮*

(四川大學 華西藥學院，四川 成都 610041)

從易于制備的非手性烯丙醇化合物出發，以經典的的Sharpless不對稱環氧化為關鍵反應構建烯丙仲醇手性中心，共經10步線性步驟以28.6%的總收率首次實現了繡線菊堿C、D全合成路線中BCD三環中間體(-)-4的不對稱合成，該合成路線中涉及3個新化合物，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

烯丙仲醇; 繡線菊堿; Sharpless不對稱環氧化; 二萜生物堿; 不對稱合成

繡線菊堿C和D(spiramine C、D)是昆明植物所郝小江研究員從薔薇科繡線菊植物(SpiraeajaponicaL.f)中分離出的代表性阿替生型二萜生物堿[1-2]，具有顯著的抗炎、抗血小板聚集、神經保護作用以及潛在的抗腫瘤活性[3-4]。最近，我們研究組從消旋的烯丙醇前體2-(4-羥基己-5-烯-1-基)-6-甲氧基苯酚(3)出發，經非對映選擇性的氧化去芳香化/分子內Diels-Alder反應立體選擇性地構建了消旋的三環中間體4，再經多步反應完成了繡線菊堿C、D消旋體的首次全合成(Scheme 1)[5-6]。然而該類光學活性天然分子的不對稱全合成卻未見報道。

本研究以易于制備的(E)-6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)己-2-烯-1-醇(5)為起始原料，以Sharpless不對稱環氧化為關鍵反應構建具有R構型的手性烯丙仲醇——(R)-6-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]己-1-烯-3-醇(9)，繼而首次合成手性前體化合物(R)-(3)和光學活性的三環中間

Scheme 1

Scheme 2

體(-)-4(Scheme 2)，為繡線菊堿C和D的不對稱全合成奠定基礎。該合成路線中涉及新化合物{(2R，3R)-3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]環氧乙烷-2-基}甲磺酸甲酯(7), 9和(R)-6-碘代-3-(甲氧甲醚基)己-1-烯(12)，其結構經1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Perkin Polarimeter 341型旋光測定儀；Varian UnityNOVA-400/5型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker BioTOFQ型高分辨質譜儀；Nicolet 200 SXV型紅外光譜儀。

5按文獻[7]方法合成;其余所用試劑均為分析純，其中二氯甲烷、四氫呋喃及甲醇等溶劑均經無水處理。

1.2 合成

(1) {(2R，3R)-3- [3-(叔丁基甲基甲硅烷氧基)丙基]環氧乙烷-2-基}甲醇(6)的合成[7]

(2) 7的合成

(3) 叔丁基{3-[(2R，3S)-3-(碘甲基)環氧乙烷-2-基]丙氧基}二甲基硅烷(8)的合成[7]

(4) 9的合成

(5) 叔丁基{[(R)-4-(4-甲氧甲醚基)己-5-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷(10)的合成[8]

(6) (R)-4-(甲氧甲醚基)己-5-烯-1-醇(11)[8]的合成

(7) 12的合成

(8) (R)-(3)[5]的合成

(9) (-)-4[6]的合成

本研究以易于制備的5為起始原料，首先以(-)-酒石酸二乙酯和Ti(OPri)4為催化劑，在TBHP的作用下發生經典的烯烴Sharpless不對稱環氧化反應[9-10]，以87%的收率制得對映純的環氧化合物6。接著嘗試對化合物6中的羥基直接進行在碘/三苯基膦/咪唑條件下的碘代反應[11]，結果發現反應收率較低，反應容易得到環氧結構降解的副產物。因而我們采用兩步策略進行該碘代反應，首先將6中的伯羥基經甲烷磺酰化高收率轉化成磺酸酯化合物7，隨后7與碘化鈉在丙酮中加熱回流，順利地以兩步80%的收率制得了碘代環氧化合物8。8與活化鋅粉和碘化鈉在甲醇中回流[12-13]，以82%收率得到R構型的烯丙仲醇化合物9。接下來將9中的仲羥基經甲氧甲基(MOM)保護得到化合物10。10在2 mol·L-1鹽酸中選擇性地脫除TBS硅醚保護基，以85%收率制得伯醇11。化合物11在經典的碘/三苯基膦條件下發生羥基碘代，順利制得到手性碘代側鏈前體12。接下來該前體在正丁基鋰作用下，與THP保護的鄰甲氧基苯酚13發生區域選擇性偶聯反應[5]，所得偶聯產物不經分離，用對甲苯磺酸一步同時脫除甲氧甲基和硅醚保護基，以兩步78%的收率制得Diels-Alder反應關鍵前體(R)-3。(R)-3再在本研究組已經報道的氧化去芳香化/分子內DA反應條件下[6]以86%的高收率得到具有光學活性的三環中間體(-)-4。 (-)-4在石油醚-乙酸乙酯溶劑中一次重結晶即可得到ee值大于99%的對映純化合物。

本研究以易于制備的(E)-6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)己-2-烯-1-醇為起始物，以經典的的Sharpless不對稱環氧化為關鍵反應，經9步反應，以29%收率順利實現了克級規模的光學純D-A關環反應前體(R)-3的合成，并進一步在前期發展的環合條件下順利制得與天然產物繡線菊堿C、D絕對構型一致的BCD三環前體(-)-4，為繡線菊堿C、D的不對稱全合成奠定了重要基礎。

[1] Hao X J, Node M, Taga T,etal. The structures of four new diterpene alkaloids,spiramines A,B,C,and D[J].Chem Pharm Bull,1987,35:1670-1672.

[2] Node M, Hao X J, Zhou J,etal. Spiromines A,B,C,and D new diterpene alkaloids from spiraea japonica var. acuminata franch[J].Heterocycles,1990,30:635-643.

[3] Hao X J, Shen Y M, Li L,etal. The chemistry and biochemistry of Spiraea japonica complex[J].Curr Med Chem,2003,10:2253-2263.

[4] 郝小江. 粉花繡線菊復合群的化學與生物學[J].化學進展,2009,21(1):84-99.

[5] Cheng H, Xu L, Chen D L,etal. Construction of functionalized B/C/D ring system of C19-diterpenoid alkaloidsviaintramolecular Diels-Alder reaction followed by Wagner-Meerwein rearrangement[J].Tetrahedron,2012,68:1171-1176.

[6] Cheng H, Zeng F H, Yang X. Collective total syntheses of atisane-type diterpenes and atisine-type diterpenoid alkaloids:(±)-Spiramilactone B,(±)-Spiraminol,(±)-Dihydroajaconine,and (±)-Spiramines C and D[J].Angew Chem Int Ed,2016,55:392-396.

[7] Wadavrao S B, Ghogare R S Narsaiah A V. Total synthesis of the nonenolide xyolide using a regioselective nucleophilic epoxide opening approach[J].Synthesis,2015,47:2129-2137.

[8] Krishna P R, Kumar P V A, Mallula V S,etal. A stereoselective approach for the total synthesis of [2(S)-phenyl-propionyl]-2-piperidinone-3-(R)-yl-ester and its diastereomer[J].Tetrahedron,2013,69:2319-2326.

[9] Sharpless K B, Katsuki T. The first practical method for asymmetric epoxidation[J].J Am Chem Soc,1980,102:5974-5976.

[10] Gao Y, Klunder J M, Hanson R M,etal. Catalytic asymmetric epoxidation and kinetic resolution:Modified procedures including in situ derivatization[J].J Am Chem Soc,1987,109:5765-5780.

[11] Shelke A M, Suryavanshi G. An efficient organocatalytic route for asymmetric total synthesis of Stagonolide F[J].Tetrahedron L,2015,56:6207-6209.

[12] George S, Suryavanshi G, Sudalai A. A short enantioselective synthesis of guggultetrol,a naturally occurring lipid[J].Tetrahedron:Asymmetry,2010,21:558-561.

[13] Shelke A M, Rawat V, Suryavanshi G,etal. Asymmetric synthesis of (+)-stagonolide C and (+)-aspinolide Aviaorganocatalysis[J].Tetrahedron:Asymmetry,2012,23:1534-1541.

Asymmetric Synthesis of The Key BCD Tricyclic Precursor of Spiramine C and D

MENG Yin-juan, XU Liang*

(West China College of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Starting from the known and easily available allylic alcohol compound, a 10-step asymmetric synthetic route for preparation of BCD tricyclic precursor of spiramine C/D， (-)-4, was successfully developed in a total yield of 28.6%, which features a highly effective Sharpless asymmetric epoxidation to built the key chiral center of secondary allylic alcohol as the key step. Three new compounds were involved in the synthetic route. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI).

allylic alcohol; spiramine; Sharpless asymmetric epoxidation; diterpenoid alkaloid; asymmetric synthesis

2017-02-11;

2017-06-06

國家自然科學基金資助項目(21272163, 21472129)

孟銀娟(1990-)，女，漢族，陜西咸陽人，碩士研究生，主要從事天然產物合成的研究。 E-mail: 1034043132@qq.com

徐亮，教授， Tel. 028 85503046， E-mail: liangxu@scu.edu.cn

O621.3; O629.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.07.17023