垂體后葉素聯合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血臨床效果的Meta分析

蔡艷萍++薛順和

[摘要] 目的 系統性評價垂體后葉素聯合奧曲肽對肝硬化上消化道出血的療效。 方法 系統檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science和萬方、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫中關于垂體后葉素聯合奧曲肽治療上消化道出血臨床效果的文獻，檢索詞包括“垂體后葉素、奧曲肽、上消化道出血”，檢索時限均從建庫截至2016年7月。由2名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價質量后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。 結果 最終納入7項隨機對照實驗，共658例患者，其中實驗組337例，對照組321例。Meta分析結果顯示：實驗組總有效率明顯高于對照組，而止血時間明顯短于對照組，且差異均有統計學意義（MD = 7.33，95%CI：3.83～14.03，P < 0.01；MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P < 0.01）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 與單獨使用奧曲肽相比，垂體后葉素聯合奧曲肽治療上消化道出血能明顯提高總有效率，縮短止血時間。

[關鍵詞] 垂體后葉素；奧曲肽；上消化道出血；Meta分析

[中圖分類號] R573.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0119-04

1.College of Nursing， Weinan Vocational and Technical College， Shaanxi Province， Weinan 714000， China； 2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Yan'an University， Shaanxi Province， Yan'an 716000， China

[Abstract] Objective To systemically review the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of liver cirrhosis with upper gastrointestinal hemorrhage. Methods The literatures about the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of upper gastrointestinal hemorrhage were searched systemically in the database of PubMed， The Cochrane Library， Web of Science and WanFang， CNKI， CBM and VIP， the search words included "hypophysin， Octreotide， upper gastrointestinal hemorrhage"， the retrieval time limit was from the establishment of database to July 2016， 2 reviewers independently screened literatures according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data， and assessed the risk of bias of included studies. Then Meta-analysis was performed using RevMan5.2 software. Results A total of 7 RCTs involving 658 patients were included， including 337 cases in the experimental group and 321 cases in the control group. The results of Meta-analysis showed that the total effective rate of experimental group was higher than that of the control group， the hemostatic time was shorter than that of control group， the differences were all statistically significant （MD = 7.33， 95%CI： 3.83-14.03， P < 0.01； MD = -8.57， 95%CI： -13.62 - -3.52， P < 0.01）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Compared to the single use of Octreotide， hypophysin combined with Octreotide can effectively improve the total effective rate and shorten the hemostatic time.

[Key words] Hypophysin； Octreotide； Upper gastrointestinal hemorrhage； Meta-analysis

靜脈曲張出血是肝硬化門脈高壓的嚴重并發癥，其發病致死的概率為20%～40%，且50%～80%首次出血存活者最終可再次發生出血[1]。內鏡止血取得了一定的進展，但使用內鏡止血的前提是藥物基本控制出血、血液動力學基本穩定后，才能獲得清晰視野。因此，藥物治療與內鏡治療是相輔相成的。況且，對于廣大基層醫院，由于技術和設備的原因，首選治療仍是藥物[2]。目前，藥物主要包括抑酸劑、凝血酶及血管加壓素等，血管加壓素多采用垂體后葉素，但它對心血管的不良反應較大，在使用中受劑量限制，療效欠佳，奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，具有天然生長抑素的類似作用，并且作用持續時間長，但藥物價格昂貴，應用時間較長，也限制其應用[3]。

近年來，為提高藥物治療肝硬化上消化道出血的臨床療效，同時降低治療費用，臨床逐漸采用垂體后葉素聯合奧曲肽治療上消化道出血，但缺乏循證醫學證據的支持，本研究采用Meta分析的方法對此類研究進行系統分析評價，為治療上消化道出血的用藥提供可靠的證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

①研究類型：中英文隨機對照試驗（RCTs）。②納入對象：均有消化道出血癥狀，并經電子胃鏡、B超或CT以及實驗室檢查證實，排除潰瘍、肝癌或其他疾病所致消化道出血。③實驗組接受垂體后葉素聯合小劑量奧曲肽治療。④對照組給予單一奧曲肽治療。⑤觀察指標：止血時間、總有效率、不良反應發生率。

1.2 文獻排除標準

①干預措施不符合納入標準。②結局指標欠明確或缺乏對照組。③動物實驗及有明顯錯誤的研究。④利用同一數據發表的研究。⑤失訪率的發生超過20%者。

1.3 檢索策略

建庫至2016年7月以來在國內外發表的隨機對照研究，內容為垂體后葉素聯合奧曲肽治療上消化道出血。檢索數據庫包括四大中文數據庫：中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普（VIP）及萬方數據庫資源系統，以“垂體后葉素、奧曲肽、上消化道出血”為檢索詞進行檢索；外文三大數據庫為：Cochrane Library、PubMed、Web of Science，以“hypophysi、Octreotide、upper gastrointestinal hemorrhage”為檢索詞，同時進行手工檢索。

1.4 文獻篩選與資料提取

用EndNote X5對檢索的文獻進行初步去重，然后由2名作者對所有文獻按照本研究制訂的納入排除標準通過閱讀摘要及全文進行篩選，將所篩檢的文章進行核對，若二者核對結果存在差異請第三方進行討論決定。

1.5 質量評價

質量學評價采用國際較為普遍使用的Jadad評分標準，內容包括：①隨機序列的產生；②隨機化隱藏；③盲法；④退出與失訪，對每條內容進行評分，將每條內容評分加和所得的總分即為質量評價所得分，Jadad總分≥3分視為高質量文獻[4]。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.2軟件進行統計學分析，采用χ2檢驗進行異質性分析，通過計算P值和I2值計算判斷各研究之間是否存在異質性。當I2 ≤ 50%時，提示不存在異質性，則采用固定效應模型，當I2 > 50%時，提示存在異質性，則采用隨機效應模型。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

總共檢索到中英文文獻375篇，進行軟件去重及2位作者篩檢核對后共納入7篇文獻[5-11]，所有文獻均為中文文獻，共658例患者，其中實驗組337例，安慰劑組321例（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征和信息

納入的7篇文獻對患者的性別、年齡、地域、種族等基線資料都進行了詳細的描述，差異無統計學意義，具有可比性。所有研究的基本信息及質量評價結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 7篇文獻[5-11]報道了實驗組和對照組的治療后總有效率，結果顯示：P = 0.88，I2 = 0%，表明不存在異質性，使用固定效應模型進行加權合并，結果顯示實驗組和對照組差異有統計學意義（MD = 7.33， 95%CI：3.83～14.03，P < 0.01）（圖2）。

2.3.2 止血時間比較 3篇文獻[7，10-11]報道了實驗組和對照組的止血時間，結果顯示：P < 0.01，I2 = 98%，提示存在異質性，采用隨機效應模型，進行加權合并分析，結果顯示實驗組和對照組差異有統計學意義（MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P = 0.0009）（圖3）。

2.3.3 不良反應發生率 6篇文獻[6-11]對不良反應進行了報道，結果顯示：P = 0.01，I2 = 67%，提示不存在異質性，采用固定效應模型，進行加權合并分析，結果顯示實驗組和對照組差異無統計學意義（MD = 0.93， 95%CI：0.54～1.60，P = 0.79）（圖4）。

2.3.4 發表偏倚 對治療后總有效率制作倒漏斗圖，結果顯示，7項研究的散點都落在倒漏斗圖中，且基本對稱，表明納入存在較小的偏倚，見圖5。

3 討論

上消化道出血是肝硬化常見并發癥，具有出血迅速、量大、病死率高等特點，發生的常見原因是門脈高壓導致胃底、食管靜脈曲張，晚期肝硬化患者因胃腸功能衰竭，肝功能不全引起胃腸道吸收、運動、分泌、循環的功能障礙，出現營養不良、黏膜屏障損傷、細菌破壞、胃酸侵蝕，導致胃腸黏膜糜爛、潰瘍，出現上消化道出血。該病一旦發生，除了禁食、臥床、擴容和血凝酶止血等常規內科治療外，有效的藥物以徹底止血成為臨床的必須治療措施[12]。

垂體后葉素能使內臟血管床小動脈及毛細血管的前括約肌收縮，并減少門靜脈血流量，促進破裂處血管血栓形成，從而有效阻塞出血點，達到止血的目的。該藥的臨床缺陷是對全身血流動力學影響大，易導致心、腎、腦系統缺血和缺氧。大劑量應用或靜滴速度過快常會引起血壓升高、心肌缺血、腹痛及大便次數增多等不良反應，部分可誘發心絞痛，甚至心梗等嚴重并發癥，因此在老年、心腦血管疾病患者中的使用受到限制。臨床使用中以小劑量為主，可有效消除上述不良反應。奧曲肽作為另一種止血藥物，具有生長抑素類似的作用，其作用強且持久，半衰期較生長抑素長30倍，抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的分泌，減少胃腸道蠕動，保護黏膜細胞，刺激胃黏液的分泌，促進胃黏膜增生；并收縮內臟血管，減少門靜脈及內臟的血流量[13-14]。此外，奧曲肽還能促進血小板凝集和血塊收縮，拮抗胰高血糖素對內臟血管的擴張作用和抑制胰高血糖素的分泌，對全身血流動力學影響小[11]。近年來，國內外大量文獻[15-18]報道：奧曲肽治療上消化道出血的止血效果肯定，且并發癥少。但是奧曲肽價格昂貴，嚴重增加了患者的經濟負擔，使其無法得到廣泛使用。因此，為了降低治療中產生的不良反應及減少患者的經濟負擔，臨床中將垂體后葉素及奧曲肽結合使用，但國外就此研究尚未進行開展，對于聯合用藥的療效也未見結論性意見。本研究將檢索到的關于垂體后葉素聯合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血的RCTs進行Meta分析，最終納入8篇文獻，Meta分析結果顯示：與單獨使用奧曲肽的對照組相比，二者聯合使用的實驗組治療后的總有效率明顯提高，止血時間顯著縮短；兩組不良反應發生率差異無統計學意義。大部分納入文獻中均提及垂體后葉素聯合小劑量奧曲肽出現的不良反應均經對癥治療后緩解或自行緩解，無嚴重不良反應的發生。同時，奧曲肽聯合垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血時，同時配合硝酸甘油的使用，擴張其動靜脈，可明顯減少其不良反應，增加藥物安全性。

本研究所納入文獻質量較高，漏斗圖分析發表偏倚存在的可能性小，使得到的結果更加可靠。但是由于目前樣本量較小，且無統一的藥物使用劑量規定，使得結果存在一定的實施偏倚的存在。此外，奧曲肽聯合垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血的治療方案較單獨使用奧曲肽或垂體后葉素的止血療效明顯提高，止血時間明顯縮短，且性價比較高，有望在臨床上得到廣泛推廣。

綜上所述，奧曲肽聯合垂體后葉素較單獨使用奧曲肽具有更好的療效，但國外未見類似報道，今后應開展大樣本量的隨機對照試驗對其療效進行有效評價，為臨床治療上消化道出血提供更加科學有力的證據支持。

[參考文獻]

[1] 單成祥，楊寧，杭建飛，等.肝硬化食管靜脈曲張破裂出血危險因素的Meta分析[J].第二軍醫大學學報，2007，28（8）：888-893.

[2] 李偉強，趙智，楊舟.奧曲肽與垂體后葉素聯用硝酸甘油治療食管靜脈曲張破裂出血效果比較[J].武警醫學，2008， 19（12）：1122-1123.

[3] 張鴻飛，朱世殊.肝硬化合并上消化道出血臨床治療[J].中國實用內科雜志，2010，30（11）：974-976.

[4] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？ [J]. Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[5] 申淑蓮.小劑量垂體后葉素，奧曲肽聯用治療上消化道大出血的臨床分析[J].中國醫藥指南，2012，10（27）：128-129.

[6] 戚敬虎，郝云華，喬白潔，等.奧曲肽聯合小劑量垂體后葉素治療肝硬化上消化道出血的療效觀察[J].青島醫藥衛生，2011，42（5）：332-333.

[7] 劉偉，李珊珊，周磊，等.奧曲肽與垂體后葉素聯合治療肝硬化失代償期第一次上消化道出血的臨床觀察[J].中華全科醫學，2014，12（10）：1678-1679.

[8] 陳觀榮，冼飛，寧觀林.垂體后葉素聯合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血療效觀察[J].現代醫藥衛生，2012，28（24）：3740-3742.

[9] 吳建輝，劉小梅，楊京帆，等.垂體后葉素聯合奧曲肽治療肝硬化上消化道出血60例療效觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2013，34（10）：1470-1471.

[10] 潘宏強，唐國文，蔡政友.垂體后葉素聯合奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血的療效[J].實用臨床醫學，2014， 15（1）：10-12.

[11] 賴永威.垂體后葉素與奧曲肽治療肝硬化上消化道出血的臨床研究[J].臨床醫學工程，2012，19（7）：1104-1105.

[12] 葉艷.奧曲肽聯合垂體后葉素治療肝硬化并上消化道出血31例臨床療效觀察[J].中國醫藥導報，2010，7（13）：207-207.

[13] 張茶麗，于紅剛.奧曲肽聯合質子泵抑制劑治療非靜脈曲張上消化道出血的Meta分析[J].胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（6）：528-532.

[14] 陳敏鋒，鄧啟明，林穎華.奧曲肽聯合奧美拉唑治療肝硬化上消化道出血療效的Meta分析[J].中國當代醫藥，2013，20（14）：167-169.

[15] 施春雨.奧曲肽與硬化療法治療肝硬化食管靜脈曲張出血的meta分析[D].吉林：吉林大學，2014.

[16] Cho SB，Lee WS，Park CH，et al. Comparison of terlipressin and octreotide with variceal ligation for controlling acute esophageal variceal bleeding--a randomized prospective study [J]. Korean J Hepatol，2006，12（3）：385-393.

[17] Hwang SJ，Lin HC，Chang CF，et al. A randomized controlled trial comparing octreotide and vasopressin in the control of acute esophageal variceal bleeding [J]. J Hepatol，1992，16（16）：320-325.

[18] Zhou Y，Liang Q，Jing WU，et al. Comparison of the efficacy of octreotide，vasopressin，and omeprazole in the control of acute bleeding in patients with portal hypertensive gastropathy：A controlled study [J]. J Gastroenterol Hepatol，2002，17（9）：973-979.

（收稿日期：2017-02-28 本文編輯：張瑜杰）