特異性免疫療法治療3～14歲兒童哮喘的效果分析

周亮 劉宗泰

特異性免疫療法治療3～14歲兒童哮喘的效果分析

周亮 劉宗泰

目的 探討特異性免疫治療(specific immunotherapy treatment )對哮喘患兒緩解期肺功能、血清IgE、嗜酸性粒細胞、呼出氣一氧化氮(FeNO)的影響情況，明確該治療方法的作用機制和治療效果。方法 選取68例患者均處于兒童哮喘緩解期，皮膚點刺實驗或血清過敏源檢測實驗陽性，患兒隨機分為2組，對照組35例采用常規治療方法，治療組33例在按照兒童哮喘管理方案的基礎上給予粉塵螨口含滴劑脫敏治療(特異性免疫治療)，2組均觀察6個月，比較2組治療前后肺功能、血清IgE、嗜酸性粒細胞、FeNO值的差異。結果 2組患兒肺功能FEV1值比較，差異無統計學意義(t=0.51，P>0.05);肺功能PEF的值，差異無統計學意義(t=1.32，P>0.05)。2組血清總IgE值，差異有統計學意義(t=3.81，P< 0.01)，脫敏治療組明顯低于對照組。2組FeNO的值，差異有統計學意義(t=4.46，P<0.01)。對照組FeNO值明顯高于治療組(P<0.05)。2組外周血嗜酸性粒細胞計數，差異有統計學意義(t=3.76，P<0.01)，治療組嗜酸粒細胞計數明顯低于對照組。結論 塵螨滴劑特異性免疫治療對哮喘患兒肺功能無明顯改善，能有效降低哮喘兒童血清IgE的值，降低哮喘兒童FeNO，降低外周血嗜酸性粒細胞計數，改善患兒氣道高反應性，促進兒童哮喘的臨床治療。

兒童；哮喘；特異性免疫治療；肺功能

兒童哮喘是常見的慢性氣道炎癥性呼吸系統疾病，其在世界范圍內的發病率和病死率均有逐年上升趨勢[1]。哮喘屬于由IgE介導的Ⅰ型變態反應性疾病。哮喘兒童的肺功能在疾病發生發展的過程中發生顯著變化。在哮喘發作期和緩解期患兒外周血嗜酸性粒細胞水平明顯高于正常兒童[2]。呼出氣一氧化氮(FeNO)水平可以反應氣道炎癥水平，特異質對FeNO產生重要影響，無論是否合并哮喘，特異質兒童的FeNO水平均顯著高于非特異質兒童[3]。本研究探討特異性免疫治療(specific immunotherapy treatment)對哮喘患兒緩解期肺功能(FEV1和PEF)、血清IgE、嗜酸性粒細胞、FeNO(呼出氣一氧化氮)值的影響情況對比分析，明確該治療方法在兒童哮喘中的作用和機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》相關診斷標準，選取2013年10月至2016年9月在河北省兒童醫院和石家莊市兒童醫院呼吸科門診確診的68例兒童哮喘緩解期患兒作為研究對象。納入標準：(1)具有治療前和治療后完整資料。資料包括：患兒的臨床癥狀、用藥、呼氣風流速(PEF)等；(2)能夠門診隨訪或電話隨訪；(3)年齡3～14歲；(4)既往被明確診斷為兒童哮喘，并給與抗哮喘藥物治療，在給予脫敏治療后定期重新評估，調整治療方案；(5)依從性較好，可以配合完成肺功能等相關檢測。排除標準：(1)近4周內有感染史或喘息發作病史；(2)近6 h應用短效支氣管舒張劑；(3)檢查前 3 d 應用抗過敏的藥物；(4)檢查2 h內應用濃茶、咖啡、可樂等刺激性飲料，食用過動物內臟或菠菜等富含氮元素的食物；(5)近2 h內做過劇烈運動。入組患兒皮膚點刺試驗或血清過敏源檢測粉塵螨均為陽性。患兒隨機分為對照組35例和治療組33例。2組患兒一般資料具有均衡性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組采用常規治療方法，治療組在按照兒童哮喘管理方案的基礎上給予粉塵螨口含滴劑脫敏治療(特異性免疫治療)。

1.2.2 皮膚點刺實驗及特異質判斷:血清過敏源檢測，采用艾康生物技術(杭州)有限公司的吸入性和食物性過敏源特異性抗體檢測試劑盒(免疫印跡法)完成。皮膚點刺實驗采用浙江我武生物科技股份有限公司的塵螨皮膚點刺診斷試劑盒。陽性結果按照試劑盒說明書標準執行。

1.2.3 肺功能檢測:測試采用德國產肺功能測試系統，型號為MasterScreen。氣道舒張實驗采用沙丁胺醇霧化液進行，不同年齡段給予不同劑量的藥液。對檢測結果的預計值和實測值進行比較，分析檢測結果。

1.2.4 IgE檢測:該項檢測采用艾康生物技術(杭州)有限公司的特異性IgE抗體檢測試劑盒(免疫印跡法)，全部操作按照說明書的要求標準執行。

1.2.5 FeNO檢測:采用無錫市尚沃醫療電子股份有限公司的分子呼氣一氧化氮檢測儀進行，由我院醫護人員協助完成。

1.2.6 外周血嗜酸粒細胞檢測:該項檢測由檢驗科完成，在血常規檢測項目中單獨標注，對樣本患者逐一統計。

2 結果

2.1 2組肺功能變化比較

2.1.1 2組FEV1變化比較:2組患兒肺功能FEV1的值，差異無統計學意義(t=0.512，P>0.05)。見表1。

2.1.2 2組PEF值變化對比:2組PEF值，差異無統計學意義(t=1.32，P>0.05)。見表1。

2.2 2組血清總IgE值比較 治療組血清總IgE值明顯低于對照組(t=3.81，P<0.01)。見表1。

2.3 2組呼出氣NO測定值比較 對照組呼出氣一氧化氮的數值明顯高于治療組(t=4.46，P<0.01)。見表1。

2.4 2組外周血嗜酸性粒細胞計數比較 治療組嗜酸粒細胞計數明顯低于對照組(t=3.76，P<0.01)。見表1。

表1 特異性免疫治療前后哮喘兒童肺功能、FeNO、IgE、外周血嗜酸性粒細胞計數比較 ±s

3 討論

在哮喘患兒的肺功能檢測中，每名兒童的峰流速及其百分比各不相同，但一般應在預計值的80%以上。如果PEF%>80%預計值，則表示狀態良好，沒有哮喘發作[4]。FEV1用于急性發作期哮喘的診斷和病情程度的分級，是兒童哮喘最初診斷的金標準[5]。在兒童哮喘的緩解期，反映大氣道功能指標中PEF比FEV1更加敏感。兒童哮喘的患兒也會存在小氣道的功能障礙，處于哮喘緩解期的兒童肺功能各項指標敏感性不同。MEF25以及MEF75更能反映兒童哮喘患兒氣道的病理生理變化和小氣道阻塞情況，其正常下限設定為65%，輔助FEV1提供診斷依據[6]。

肺功能受損，即使經過積極治療臨床癥狀緩解之后，氣道黏膜的慢性炎癥以及氣道高反應性仍然持續存在[7]。本試驗選擇的哮喘患兒均正在進行系統抗哮喘治療，經過粉塵螨滴劑特異性免疫治療后，患兒的肺功能沒有明顯改變。特異性免疫治療對患兒的肺功能沒有影響。目前，粉塵螨滴劑特異性免疫治療是唯一針對兒童過敏本身的治療措施，可以完全杜絕哮喘的復發。臨床醫生不可忽視對其生理功能指標的檢查和評價，導致哮喘兒童因為缺乏客觀科學的指標而延誤治療，病情遷延反復，加重家庭的經濟負擔，損害患兒身心健康。肺功能的檢查可以作為兒童呼吸科的常規輔助檢查，為喘息性疾病提供科學高效的依據。

兒童哮喘是以IgE介導的I型變態反應性疾病，IgE由呼吸道黏膜上的基底膜的B淋巴細胞產生，呼吸道容易被過敏原侵襲，在T淋巴細胞和巨噬細胞的協同作用下，使患兒處于致敏狀態[8]。當兒童再次接觸過敏原時，激發嗜酸性粒細胞和肥大細胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性物質，產生哮喘樣典型的I型變態反應性癥狀。在兒童過敏性疾病中，血清IgE的水平增高。本研究顯示治療組和對照組血清總IgE值(t=3.81，P<0.01)，脫敏治療組明顯低于常規治療組(對照組)。治療組血清總IgE值明顯低于對照組。近年來，過敏原提取液對兒童哮喘進行的特異性免疫治療已經被世界衛生組織和歐盟變態反應與臨床免疫學會充分認可，被認為是目前唯一的針對哮喘病因的治療。當致敏原不再能激發體內Ⅰ型變態反應性時，IgE值就會處于正常水平，不會誘發此后的一系列過敏狀態，比如喘息的發作。目前已有報道，在兒童哮喘脫敏治療的不同時期，血清IgE水平的變化程度不同，脫敏治療時間越長，這種變化越明顯。同時，經過脫敏治療后，除螨蟲以外的多種吸入類致敏原的過敏反應亦出現不同程度的抑制或是陰轉[9]。

FeNO檢測兒童哮喘氣道炎癥的方法是無創、特異、可重復的。2005年，美國胸科協會和歐洲呼吸協會聯合頒布了FeNO測定技術和程序，肯定了其作為氣道炎癥生物指標的臨床應用價值。有研究發現，無論是否發生兒童哮喘，特異質兒童FeNO水平顯著高于非特異質兒童，哮喘可能是引起呼出氣一氧化氮水平增高的獨立因素。本結果顯示2組FeNO的值(t=4.46，P<0.01)。結果顯示，對照組呼出氣一氧化氮的值明顯高于治療組。脫敏治療可以降低呼出氣一氧化氮水平。呼出氣一氧化氮水平與嗜酸性粒細胞水平和 IgE水平呈正相關[10]。特異性脫敏治療可以有效降低氣道內的炎性反應。有關FeNO水平與血清IgE和嗜酸性粒細胞相互作用機制還有待于進一步研究，對兒童FeNO的其他調控方式還需要更多探討。

有研究表明，血清IgE水平和嗜酸性粒細胞計數增高是兒童哮喘發作期和緩解期的重要指標之一[11]。嗜酸性粒細胞參與支氣管哮喘的發作過程，病情越重水平越高。嗜酸性粒細胞表面存在著IgE的受體，當患者處于過敏狀態時，嗜酸性粒細胞和肥大細胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性物質，從而引起哮喘這樣的典型的Ⅰ型變態反應癥狀[12]。本實驗研究表明治療組與對照組外周血嗜酸性粒細胞計數比較(t=3.76，P<0.01)。結果顯示，治療組嗜酸粒細胞計數明顯低于對照組。脫敏治療可以降低兒童血清嗜酸性粒細胞計數，減少組胺等生物活性物質的釋放，減輕Ⅰ型變態反應癥狀，對兒童哮喘有很好的治療作用。

舌下特異性免疫治療在很多國家都被認可，在我國的兒童醫院對該種治療方法還沒有大面積普及。首都兒科研究所哮喘防治與教育中心所已經對最小3歲的過敏性哮喘兒童特異性免疫治療進行了初步嘗試，希望能為我國低年齡哮喘兒童的脫敏治療提供更多的理論和實踐依據。在我國2016版《兒童支氣管哮喘診斷余防治指南》中，變應原特異性免疫治療(AIT)的治療途徑中已經明確提到皮下注射和舌下含服兩種方式。在兒童哮喘的治療過程中提倡分級給藥，特異性免疫治療作為一種比較先進的治療方法與既往兒童哮喘的治療存在交叉治療給藥。在聯合治療兒童哮喘的過程中，對哮喘分級的重新評估以及給藥時間劑量的變化，兒童體質和治療反應的個體差異，都會給臨床工作帶來新的課題。

綜上所述，特異性免疫治療對童哮喘的治療具有重要意義，在兒童哮喘的對因治療方面占有重要地位，值得在臨床廣泛使用，希望通過該研究能給兒童哮喘的個體化精準治療提供更多的可能。本研究由于樣本量較少，導致研究結果會出現一定的誤差。在今后的研究中盡可能采用前瞻性大樣本的方式來探討特異性免疫治療的臨床應用。

1 中華醫學會兒科學分會呼吸學組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2016,54:167-181.

2 Gould HJ,Sutton BJ,Watt PJ,et al.The biology of IgE and the basis of allergic disease.Annu Rev Immunol,2003,21:579-628.

3 Lee JH,Kim JW,Ko NY,et al.Curcumin,a constituent of curry,suppresses IgE-mediated allergic response and mast cell activation at the level of Syk.J Allergy Clin Immunol,2008,121:1225-1231.

4 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案).中華結核和呼吸雜志,2008,31:177-183.

5 Bush A.Phenotype specific treatment of asthma in childhood.Paediatr Respir Rev,2004,5:93-101.

6 Hammer J,Eber E.Paediatric pulmonary function testing.Prog Respir Res Basel Karger,2005:125-136.

7 Davies DE,Wicks J,Powell RM,et al.Airway remodelling in asthma:New insights.J Allergy Clin Immunol,2003,111:215-225.

8 Li H,Xiaoyan D,Quanhua L,et al.Single-nucleotide polymorphisms in genes predisposing to asthma in children of Chinese Han nationality.Investig Allergol Clin Immunol,2009,19:391-395.

9 Van der Kleij H,Charles N,Karimi K,et al.Evidence for neuronal expression of functional Fc receptors.Allergy Clin Immunol,2010,125:757-760.

10 McCary C,Tancowny BP,Catalli A,et al.Substance P down regulates expression of the high affinity IgE receptor by human mast cells.J Neuroimmunol,2010,220：17-24.

11 Yamashita K,Gon Y,Shimokawa T,et al.High affinity receptor for IgE stimulation activates protein kinase D augmenting activator protein-1activity for cytokine producing in mast cells.Int Immunopharmacol,2010,10:277-283.

12 Sanchea-Miranda E,Ibarra-Sanchez A,Gonzalea-Espinosa C.Fyn kinase controls FceRI receptor-operated calcium entry necessary for full degranulation in mast cells.Biophy Res Commun,2010,391:1714-1720.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.030

050031 石家莊市，河北省兒童醫院國際部(周亮);重慶醫科大學臨床醫學專業(劉宗泰)

R 256.12

A

1002-7386(2017)15-2345-03

2016-11-18)