胱抑素C與腦梗死發病的相關性分析

王利勇+牟紅梅+趙磊+李愛華+李燦霞

[摘 要] 目的：分析胱抑素C（Cystatin C，CysC）與腦梗死發病的相關性。方法：隨機抽取187例腦梗死患者按照患者病程將發病時間<2周者納入急性期組（n=143），將發病時間2周至6個月者納入恢復期組（n=44）。同時選取120名健康體檢者為NC組。比較受試者一般資料、血脂水平、CysC、同型半胱氨酸（Hcy），將存在統計學差異的因素納入Logistic多因素回歸分析，總結影響腦梗死發病的相關因素，并采用Pearson相關性分析，探討CysC與受試者年齡、血脂水平、Hcy等的相關性。結果：患者組年齡、CysC、Hcy及男性、吸煙、高血壓、糖尿病、有腦梗死家族史比例均高于NC組，其血清HDL-C低于NC組，差異有統計學意義（P<0.05）。急性期組血清CysC水平為（1.31±0.28）mg/L，高于恢復期組的（0.99±0.25）mg/L，恢復期組血清CysC水平亦高于NC組，差異有統計學意義（P<0.05）。CysC、吸煙史、高血壓、糖尿病是腦梗死發病的獨立影響因素。Pearson相關性分析示，血清CysC與年齡、Hcy呈正相關，與HDL-C呈負相關（P<0.05）。結論：CysC可能通過影響Hcy、HDL-C水平增強腦梗死發病的危險因素，參與腦梗死的發生發展。

[關鍵詞] 胱抑素C；腦梗死；發病；相關性

中圖分類號：R742 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）03-082-03

DOI：10.11876/mimt201703034

作為一種嚴重心腦血管事件，腦梗死的病理基礎以動脈粥樣硬化為主，而內膜損傷、炎性反應、脂質浸潤、血栓形成等病理生理改變在動脈粥樣硬化發生發展中均扮演了重要角色[1]。血清胱抑素C（Cystatin C，CysC）來源于有核血細胞，主要經腎小球濾過、近曲小管重吸收，是反映腎小球濾過率的靈敏指標[2]。文獻指出，腎功能不全是加劇動脈粥樣硬化、上調心腦血管事件風險的重要因子，故CysC有望用于腦梗死發病風險的早期預測[3]。為印證上述結論，本研究對187例腦梗死患者及120名健康體檢者進行了對照分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究已征得我院醫學倫理委員會批準，受試者均知情同意并簽署知情同意書。隨機抽取2014年6月至2016年6月187例腦梗死患者，均經影像學檢查，參照第四屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準確診[4]，按照患者病程，將發病時間<2周者納入急性期組（n=143），將發病時間2周至6個月者納入恢復期組（n=44）。同時選取120名健康體檢者（NC組），均經全面體檢確認身體狀態良好。

1.2 研究方法

整理各組受試者一般臨床資料，調取患者入院首日血脂指標、同型半胱氨酸（Hcy）檢測結果。抽取各組受試者入組次日空腹清晨靜脈血3 mL，使用免疫比濁法檢測其血清CysC水平[5]，檢測設備為7170型全自動生化分析儀（日本日立公司），質控品由日立公司提供，試劑盒購自上海斯信生物科技有限公司，正常參考值[6]：0.20～1.03 mg/L。

比較患者組、NC組患者臨床資料、CysC測定結果，數據采用SPSS18.0進行分析，將存在統計學差異的因素納入Logistic多因素回歸分析，總結影響腦梗死發病的相關因素，而后運用Pearson相關性分析，計算CysC與受試者各計量資料的相關性，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

患者組年齡、CysC、Hcy及男性、吸煙、高血壓、糖尿病、有腦梗死家族史比例均高于NC組，其血清HDL-C低于NC組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。急性期組血清CysC水平為（1.31±0.28）mg/L，高于恢復期組的（0.99±0.25）mg/L，恢復期組血清CysC水平亦高于NC組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 危險因素分析

以發生腦梗死（y=1）及未發生腦梗死（y=0）為因變量進行分析，CysC、吸煙史、高血壓、糖尿病的影響因子具有統計學意義（P<0.05），即上述因子均是影響腦梗死發病的獨立危險因素。見表2。

2.3 相關性分析

Pearson相關性分析示，血清CysC與年齡（r=0.671）、Hcy（r=0.556）呈正相關，與HDL-C（r=-0.494）呈負相關（P<0.05）。

3 討論

CysC是一種相對分子量較低的堿性蛋白酶抑制劑，機體所有有核細胞均可分泌，過往研究已證實CysC在機體炎癥發生發展、腫瘤浸潤轉移等多種病理生理過程中發揮的巨大作用[7]，新近研究表明，CysC還可能參與了心腦血管疾病的發病與進展[8]。

本研究結果顯示，CysC、吸煙史、高血壓、糖尿病均是導致腦梗死發病的獨立危險因素，且在控制其他危險因素后，CysC仍與腦梗死具有顯著相關性，與此同時，在急性期腦梗死與恢復期腦梗死的對比中，可以發現，急性期腦梗死患者血清CysC水平顯著高于恢復期，且均高于NC組健康體檢者，進一步證實CysC在腦梗死發病中扮演的重要角色，其機制包括：1）作為最主要的內源性組織蛋白酶抑制劑，CysC可調控血管壁蛋白酶與抗蛋白酶活動平衡，并參與血管病變及血管重建活動，維持血管壁正常生理功能[9-10]。血清CysC水平升高多與血管壁損傷所致炎性細胞因子增加、組織蛋白酶過度表達有關，而CysC過度表達可加劇血管損傷與炎性反應，形成惡性循環，造成腦梗死發病風險上升[11-12]。2）CysC是反映腎功能的重要指標，而腦梗死發病前、發病后一系列應激、炎性反應可通過神經內分泌系統誘發腎功能異常、腎小球血液灌注量降低以及CysC排出減少，進而造成血清CysC濃度上升[13]；3）腦梗死發作后，顱內壓升高所致血腦屏障通透性增加可造成腦脊液內CysC溢入血液循環并參與細胞外基質的產生和降解，進而誘導細胞外基質重塑、血管重塑，加劇動脈粥樣硬化[14]。

既往研究表明，CysC不受性別、年齡等因素影響，是優于血清肌酐的腎小球濾過率指示指標[15]，但本研究相關性分析結果顯，CysC不僅與受試者年齡具有正相關性，還與Hcy、HDL-C具有一定關聯，這可能與入組者整體年齡偏高、動脈粥樣硬化發生率升高有關[16]。作為公認的炎癥反應啟動因子，Hcy水平升高往往伴有血管內皮細胞選擇性通透功能障礙、脂蛋白和膽固醇沉積、血管舒張因子滅活等狀態，而高Hcy還可通過氧自由基介導的氧化應激反應，加劇血管內皮損傷、促進動脈粥樣硬化斑塊形成、上調凝血因子活性，導致腦梗死等心腦血管疾病發生[17]。關于HDL-C與CysC呈負相關的原因尚不明確，可能與CysC反映腎功能及動脈粥樣硬化病變程度有關。

本研究多因素分析結果顯示，吸煙史、高血壓、糖尿病也在腦梗死的發生發展中扮演了重要角色，因此，在檢測血清CysC的同時，準確評估患者個人史、既往史，對于判斷腦梗死發病風險、評估腦梗死患者預后質量亦具有重要意義[18]。關于CysC與腦梗死發病的因果關系，有待日后大樣本、多中心研究加以完善。

綜上所述，CysC升高是腦梗死發病的獨立危險因素，且CysC升高伴隨著Hcy的升高與HDL-C的降低，在今后的臨床工作中，可就干預CysC水平對于腦梗死發病的防控作用予以進一步研究。

參 考 文 獻

[1] Zeng Q， Lin K， Yao M， et al. Significant correlation between cystatin C， cerebral infarction， and potential biomarker for increased risk of stroke[J]. Curr Neurovasc Res， 2015， 12（1）： 40-46.

[2] Brown C H， Sharrett A R， Coresh J， et al. Association of hospitalization with long-term cognitive and brain MRI changes in the ARIC cohort[J]. Neurology， 2015， 84（14）： 1443-1453.

[3] 袁惠敏， 張江蓉， 朱立人， 等. 血漿同型半胱氨酸和胱抑素C水平在老年腦梗死患者中的臨床意義[J]. 臨床內科雜志， 2015， 32（5）： 323-325.

[4] Riverol M， Becker J T， López O L， et al. Relationship between systemic and cerebral vascular disease and brain structure integrity in normal elderly individuals[J]. J Alzheimers Dis， 2015， 44（1）： 319-328.

[5] Nylander R， Lind L， Wikstr?m J， et al. Relation between cardiovascular disease risk markers and brain infarcts detected by magnetic resonance imaging in an elderly population[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2015， 24（2）： 312-318.

[6] Jiang B， Ren L S， Zhang S Y， et al. Clinical value of homocysteine， cystatin C and FFA levels in patients with ischemic cerebrovascular disease[J]. Cancer Cell Res， 2015， 1（7）： 152-155.

[7] Kaneko K. Serum cystatin C as a possible marker to detect renal maturation.[J]. Pediatric Nephrology， 2010， 25（3）：561-562.

[8] Yang B， Zhu J， Miao Z， et al. Cystatin C is an independent risk factor and therapeutic target for acute ischemic stroke[J]. Neurotox Res， 2015， 28（1）： 1-7.

[9] 吳莎莎. 胱抑素C與冠心病的相關性研究[D]. 揚州：揚州大學， 2012.

[10] Yang S， Cai J， Lu R， et al. Association Between Serum Cystatin C Level and Total Magnetic Resonance Imaging Burden of Cerebral Small Vessel Disease in Patients With Acute Lacunar Stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2017， 26（1）： 186-191.

[11] Sai E， Shimada K， Miyauchi K， et al. Increased cystatin C levels as a risk factor of cardiovascular events in patients with preserved estimated glomerular filtration rate after elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents[J]. Heart Vessels， 2016， 31（5）： 694-701.

[12] 劉超， 鄭桃林， 杜萬紅， 等. 血清胱抑素C水平與中老年人2型糖尿病合并腦梗死的相關性[J]. 中華保健醫學雜志， 2016， 18（3）： 193-195.

[13] 劉洋， 代瑞寧， 史秀麗， 等. 急性腦梗死患者血清胱抑素C和β2-微球蛋白水平的臨床觀察[J]. 中國動脈硬化雜志， 2016， 24（4）： 405-408.

[14] Kim D H， Grodstein F， Newman A B， et al. Microvascular and Macrovascular Abnormalities and Cognitive and Physical Function in Older Adults： Cardiovascular Health Study[J]. J Am Geriatr Soc， 2015， 63（9）： 1886-1893.

[15] Akoudad S， Sedaghat S， Hofman A， et al. Kidney function and cerebral small vessel disease in the general population[J]. Int J Stroke， 2015， 10（4）： 603-608.

[16] 卑紅喆， 王耀榮， 佟丹， 等. 胱抑素C及同型半胱氨酸與腦梗死顱內動脈狹窄的關系[J]. 貴陽醫學院學報， 2016， 41（1）： 63-66.

[17] Huang G， Ji X， Ding Y， et al. Association between serum cystatin C levels and the severity or potential risk factors of acute ischemic stroke[J]. Neurol Res， 2016， 38（6）： 518-523.

[18] Sanders J L， Arnold A M， Hirsch C H， et al. Effects of Disease Burden and Functional Adaptation on Morbidity and Mortality on Older Adults[J]. J Am Geriatr Soc， 2016， 64（6）： 1242-1249.