炙甘草湯聯合胺碘酮治療陣發性心房顫動及對心房重構的影響

陳婷+常征利+范秀花+杜飚

[摘要] 目的 觀察炙甘草湯聯合胺碘酮治療陣發性房顫的臨床療效，并探究其對心房重構的影響。 方法 采用平行、隨機、對照試驗方案，選擇符合陣發性房顫（氣陰兩虛證）診斷標準患者60例，隨機分為治療組和對照組各30例，給予基礎治療的同時，治療組給予炙甘草湯聯合胺碘酮治療，對照組單用胺碘酮治療，療程4周。治療前、后記錄每例患者的臨床癥狀、房顫發作次數及持續時間，測量最大P波時限及P波離散度，測定高敏C反應蛋白、N末端B型利鈉肽前體、醛固酮水平變化情況。記錄治療前后三大常規、肝、腎功能等安全性指標與不良反應事件。 結果 治療組總有效率為90.00%，對照組為70.00%，治療組優于對照組（P<0.05）。兩組患者Pmax及Pd均較治療前縮短，且治療組改善更顯著（P<0.05）。治療組患者hs-CRP、NT-proBNP、Ald水平均較治療前下降，對照組NT-proBNP及Ald水平較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應情況比較，無統計學差異（P>0.05）。 結論 炙甘草湯聯合胺碘酮治療陣發性房顫有效減少房顫發作次數及持續時間，其作用機制可能通過縮短Pd及Pmax、降低hs-CRP、BNP、Ald水平從而抑制心房重構。

[關鍵詞] 炙甘草湯；胺碘酮；陣發性房顫；心房重構

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）15-0118-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Zhigancao decoction combined with amiodarone in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation andto explore its effect on atrial remodeling. Methods A total of 60 patients with paroxysmalatrial fibrillation（Qi and Yin Deficiency） were selected according to parallel， randomized， controlled trial protocol randomly and divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The patients in both groups were given the basic treatment. The treatment group was given Zhigancao decoction combined with amiodarone treatment at the same time， while the control group was treated with amiodarone alone for 4 weeks. The clinical symptoms， the number and duration of atrial fibrillation of each patient before and after treatment were recorded. The maximum P wave duration and P wave dispersion were measured. The changes of the levels of high sensitivity C-reactive protein， N-terminal B-type natriuretic peptide and aldosterone were measured. The safety parameters and adverse events were recorded before and after treatment. The three routine examinations， safety indicators including liver and kidney function and adverse events before and after treatment were recorded. Results The total effective rate（90.00%） in the treatment group was better than 70.00% in the control group（P<0.05）. Pmax and Pd in both groups were shorter than those before treatment， and the improvement was more significant in the treatment group（P<0.05）. The levels of hs-CRP， NT-proBNP and Ald in the treatment group were lower than those before treatment， and the levels of NT-proBNP and Ald in the control group were significantly lower than those before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Adverse reaction of two groups had no statistical difference（P>0.05）. Conclusion Zhigancao decoction combined with amiodarone in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation can effectively reduce the number and duration of atrial fibrillation. The mechanism may be by shortening the Pd and Pmax， and reducing hs-CRP， BNP， Ald levels to inhibit atrial remodeling.

[Key words] Zhigancao decoction； Amiodarone； Paroxysmal atrial fibrillation； Atrial remodeling

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常。陣發性房顫（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）是指AF發作時持續時間小于7 d，一般在48 h內恢復竇性心率，但常反復發作或轉為持續性AF[1]。PAF發病率為1%～2%，隨年齡增高呈顯著增長趨勢，65歲以上人群發病率高達5%[2]。PAF發作時常出現心悸、胸悶、頭暈等癥狀，發作持續時間超過48 h可導致心房內附壁血栓形成，從而增加腦動脈栓塞的風險。因此，盡早復律和預防復發是治療PAF主要目標。西藥治療PAF療效確切，但同時具有明顯的致心律失常作用及不良反應，臨床使用有較大的限制。炙甘草湯出自《傷寒論》，是治療心動悸、脈結代的經典方劑，本研究發現炙甘草湯聯合胺碘酮治療PAF療效顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用平行、隨機、對照方案，收集從2015年7月～2016年7月我院門診及住院就診的陣發性房顫患者60例，經我院倫理委員會的審查和批準，所有患者均簽署了知情同意書。采用隨機數字表法分為治療組和對照組各30例。治療組男19例，女11例；平均年齡（54.1±7.7）歲，平均病程（2.6±1.5）年，原發病：冠心病18例，高血壓性心臟病7例，特發性房顫5例；對照組男16例，女14例；平均年齡（52.2±6.5）歲，平均病程（2.9±1.8）年，原發病：冠心病16例，高血壓性心臟病8例，特發性房顫6例；兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

①西醫診斷標準 符合2015年《心房顫動：目前的認識和治療建議》PAF的診斷標準[3]，至少有2次常規心電圖或動態心電圖證實；②中醫診斷標準 符合《中藥新藥臨床研究指導原則（第二輯）》[4]治療心悸臨床研究指導原則中中醫辨證屬氣陰兩虛者，癥見：心悸氣短，動則加劇，乏力口渴，舌淡或稍紅，苔白，脈沉細弱或結。

1.3 排除標準

心功能Ⅳ級、急性心肌梗死、低血壓、嚴重肝腎功能不全、電解質紊亂、高度房室傳導阻滯、預激綜合征、病態竇房結綜合征、長QT綜合征、慢性肺部疾病患者；瓣膜病、甲狀腺功能亢進及創傷手術引起的房顫；正在服用抗心律失常藥物在5個半衰期內的患者。

1.4 治療方法

基礎治療：兩組患者均給予原發病的基礎治療，如降壓、降脂、降糖、抗凝等藥物治療。兩組均不用其他抗心律失常藥。對照組：口服鹽酸胺碘酮片（杭州賽諾菲，批號：150176），第1周每次0.2 g，每日3次；第2周每次0.2 g，每日2次；第3、4周每次0.2 g，每日1次。治療組：在對照組的基礎上服用炙甘草湯（炙甘草30 g，黨參30 g，生地50 g，阿膠15 g，麥冬20 g，桂枝20 g，麻仁30 g，生姜10 g，大棗15 g）水煎服，每日1劑。療程4周。

1.5 評價指標

1.5.1 安全性觀測 （1）一般檢查項目：體溫、血壓、心率、呼吸；（2）三大常規，肝、腎、甲狀腺功能檢查。以上指標于治療前1周內和治療后1周內各檢測記錄1次。（3）不良反應：包括不良反應的發生時間、原因、表現程度（1～4級）以及是否影響試驗的進行和處理措施。

1.5.2 療效性觀測 ①觀察期間每周門診隨訪1次，常規作心電圖，并記錄1周內房顫發作次數、持續時間等情況。若服藥期間出現胸悶、心悸、頭暈等癥狀則立即與醫生聯系，檢查確認有無心房顫動發作。治療前、后各作1次動態心電圖。②治療前、后常規心電圖測量P波最大時限（Pmax）及P波離散度（P wave dispersion，Pd）。Pd測量方法：患者在安靜狀態下（恢復竇性心律超過24 h以上）同步記錄12 導聯體表心電圖，取基線平穩、圖形清晰的心動周期進行測量采樣，每一導聯至少測量3個P波，取平均值。測量12導聯P波時限確定Pmax與Pmin，Pd=Pmax-Pmin。③治療前、后患者在清晨空腹清醒時、竇性心律情況下抽取外周靜脈血，測定血漿高敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、N末端B型利鈉肽前體（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、醛固酮（aldosterone，Ald）。

1.6 療效判定

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（第二輯）》[4]中治療心悸臨床研究指導原則擬定。①顯效：癥狀體征消失，心房顫動不發作，心電圖或者動態心電圖檢查正常。②有效：癥狀體征消失大部分消失，心房顫動發作次數減少50%以上或動態心電圖檢查心房顫動總負荷較治療前下降50%以上。③無效：癥狀和動態心電圖或心電圖無變化或加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數。

1.7 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析。定量資料采用均數（x）描述平均水平，采用標準差（s）描述變異程度；經檢驗（檢驗水準為0.05），資料均滿足正態性和方差齊性，故使用兩獨立樣本t檢驗進行組間比較，組內治療前后采用配對t檢驗。等級資料（即療效指標）組間比較則采用兩獨立樣本的秩和檢驗；P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率為90.00%，對照組總有效率為70.00%，治療組優于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后Pd及Pmax比較

兩組患者Pmax及Pd均較治療前縮短，且治療組改善更顯著（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后hs-CRP、NT-proBNP、Ald比較

治療組患者hs-CRP、NT-proBNP、Ald水平均較治療前下降，對照組NT-proBNP及Ald水平較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 安全性指標

兩組患者治療前、后均進行三大常規及肝、腎、甲狀腺功能檢查，其中對照組出現1例促甲狀腺激素下降和1例心動過緩，屬于胺碘酮不良反應，其余指標無明顯異常。兩組患者均有1例出現便秘、食欲下降等消化道癥狀，但持續時間短，考慮為胺碘酮反應，未停藥或減量即可恢復，兩組不良反應情況比較，無統計學差異（P>0.05）。

3 討論

PAF屬于中醫學“心悸”、“怔忡”等范疇，臨床常出現心悸、頭暈、胸悶、氣短等癥狀，并且大幅增加了缺血性卒中的風險，是一類嚴重威脅人類健康的疾病。現代醫學對PAF開展了廣泛而深入的研究，射頻消融、起搏治療及外科手術解決了部分PAF的治療問題，但因其價格昂貴，技術要求高，在基層醫療單位難以普及推廣。因此，藥物治療仍是我國目前治療PAF的主要手段。現有證據顯示胺碘酮治療PAF的療效優于其他抗心律失常藥[5]，但由于胺碘酮心外不良反應發生率較高，且不良反應較大，大大限制了胺碘酮的臨床使用。面對PAF的發病機制尚不明確、藥物不良反應多的難題，如何應用中醫藥治療PAF已成為現在醫學界的研究潮流。炙甘草湯又名復脈湯，源于漢代張仲景《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，原文曰：“傷寒脈結代，心動悸，炙甘草湯主之。”炙甘草湯重用炙甘草為甘溫益氣、緩急養心的君藥；用生地、麥冬、麻仁、阿膠以滋陰養血，資生化之源；用人參、大棗，健脾益氣，共為臣藥；桂枝、生姜、清酒為佐，以溫心陽通血脈。諸藥合用，甘潤、辛燥并用，溫而不燥，滋而不膩，益心氣，補心血，滋心陰，溫心陽，使氣血充沛，血脈暢通，脈始復常，故又名復脈湯。本研究發現炙甘草湯聯合胺碘酮治療PAF可有效減少房顫發作次數及持續時間，療效顯著。

房顫的發生能改變心房原有的電學和組織學特性，使顫動波維持穩定或終止后很快復發，稱為心房重構。心房重構早期表現為以電生理及離子通道特征發生變化的電重構，晚期則表現為心房纖維化、淀粉沉積、細胞凋亡等組織結構改變的結構重構。心房的電重構與結構重構是PAF發生的病理生理學基礎。電重構主要包括心房有效不應期和動作電位時限縮短、動作電位傳導速度減慢、不應期離散度增加等電生理特征的改變，有利于房顫的發生和持續。Dilaveris PE等[6]于1998年首次提出心電圖指標Pd，是指同步記錄的體表12導聯心電圖中，不同導聯中測定的 P 波最大時限與 P 波最短時限之間的差值。現有研究認為，Pmax與Pd反映了心房內局部傳導延緩和心房內存在部位依從性非均質電活動，是預測陣發性房顫的有效指標[7]。本研究應用炙甘草湯聯合胺碘酮對PAF患者進行干預治療4周后，發現比單用胺碘酮治療縮短Pmax及Pd更為顯著，從而抑制心房電重構，有效預防房顫的復發。

心房結構重構主要表現為心房肌細胞超微結構的改變，包括心房肌細胞退行性變，內質網的局部聚集、線粒體堆積、閏盤非特化區增寬以及糖原顆粒替代肌原纖維。除心肌細胞改變外，房顫患者的心房肌間質也有明顯變化，可導致間質纖維增生，心房增大[8]。房顫時心房肌組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活[9]，引起細胞內鈣濃度升高、細胞肥大、凋亡、細胞因子釋放、炎癥、氧化應激，并對離子通道和縫隙連接蛋白產生調節作用，促進心房結構重構和電重構[10-11]。研究證實，Ald可促進成心肌纖維細胞分裂增殖導致心肌纖維化，原發性醛固酮增多癥患者的房顫發生率是對照組的12倍，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑可通過減輕心房重構，降低部分患者的房顫發生風險[12]。另外研究發現，房顫時心房肌組織存在炎性細胞浸潤，提示炎癥與房顫之間可能存在相關性[13-16]。Engelmann MDM等[17]發現房顫患者血清炎癥因子水平升高，增加的血清CRP水平可預測房顫進展以及房顫消融和電復律后復發情況。心房發生結構重構，心房肌細胞肥大、纖維化和炎癥浸潤張力升高，因而激活心房肌細胞合成、釋放 BNP。Mabuchi N等[18]研究表明通過測定復律前BNP水平，可以預測心衰患者復律后AF復發的危險。Jourdain P等[19]還證實 BNP水平可以預測孤立性AF患者直流電轉復后的療效。血清BNP 濃度可以準確反映心臟受到的牽張力，對PAF患者的診斷和評估、預測復律后復發有著重要的臨床價值[20]。因此，CRP、BNP及Ald既是影響PAF患者心房重構的重要因子，也是反映PAF發生、進展及預后的重要監測因子。

本研究結果顯示治療組患者治療后血漿hs-CRP、BNP、Ald水平均較治療前明顯下降，提示炙甘草湯聯合胺碘酮可能通過降低血漿hs-CRP、BNP、Ald水平，抑制心房結構重構，從而起到治療作用。

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