急性腺病毒肺炎合并膿毒癥患兒血清降鈣素原、白細胞介素—6、腫瘤壞死因子—α水平變化的臨床意義

鐘斌才　雷志紅　莫靜金　李煥瓊　黃如章　蔡麗燕

【摘要】 目的：研究分析急性腺病毒肺炎合并膿毒癥患兒血清降鈣素原、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平變化的臨床意義，為臨床診斷及治療提供指導。方法：選取本院在2015年7月-2017年1月收治的120例腺病毒肺炎患者為研究對象，按照小兒膿毒癥肺炎診斷的標準，將患者分為非膿毒癥組60例、膿毒癥組60例，同時選取同期體檢的40例健康兒童作為對照組。在入院當天、第3、7天采集患者外周靜脈血2 mL，離心10 min，采取雙抗體夾心ELISA法測定研究對象的白細胞介素-6、血清降鈣素原、 腫瘤壞死因子-α的水平，比較三組患者血清白細胞介素-6、血清降鈣素原、腫瘤壞死因子-α水平的差異，并比較預后效果不同的患者血清白細胞介素-6、血清降鈣素原、腫瘤壞死因子-α水平的差異。結果：第1、3、7天膿毒癥組以及非膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平均顯著高于對照組（P<0.05），且膿毒癥組顯著高于非膿毒癥組患者（P<0.05）。預后良好組患者血清白細胞介素-6、血清降鈣素原、腫瘤壞死因子-α均明顯低于預后不佳組（P<0.05）。結論：血清PCT、IL-6、TNF-α的檢測簡便、準確、經濟，急性腺病毒肺炎的患者血清PCT、IL-6、TNF-α水平可用于判斷腺病毒肺炎合并膿毒癥的嚴重程度，有助于臨床上早期準確診斷、治療及預后評估。

【關鍵詞】 急性腺病毒肺炎； 膿毒癥； 血清降鈣素原； 白細胞介素-6； 腫瘤壞死因子-α

Clinical Significance of Serum Procalcitonin，Interleukin-6 and Tumor Necrosis Factor-α in Children of Acute Adenovirus Pneumonia Complicated with Sepsis/ZHONG Bin-cai，LEI Zhi-hong，MO Jing-jin， et al.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：017-020

【Abstract】 Objective：To study the clinical significance of serum levels of procalcitonin，interleukin-6 and tumor necrosis factor-α in children of acute adenovirus pneumonia complicated with sepsis， and to provide guidance for clinical diagnosis and treatment.Method：120 patients with adenovirus pneumonia who were admitted in our hospital from July 2015 to January 2017 were selected as the subjects.According to the standard of diagnosis of pneumonia in children，the patients were divided into non-sepsis group of 60 cases，sepsis group of 60 cases，while 40 healthy children were selected as the control group.The levels of serum procalcitonin， interleukin-6 and tumor necrosis factor-α of three groups were measured by double antibody sandwich ELISA on the day of admission，the third day and the seventh day，and the peripheral venous blood was collected for 2 mL，10 min/r.The differences of serum PCT，IL-6 and TNF-α levels of three groups were compared.The difference of serum PCT，IL-6 and TNF-α levels in patients with different prognosis were compared.Result：The levels of serum PCT，IL-6 and TNF-α in non-sepsis group and sepsis group were significantly higher than those of control group on first，third and seventh day（P<0.05）.The levels of serum PCT，IL-6 and TNF-α in sepsis group were significantly higher than those in non-sepsis group on first，third and seventh day（P<0.05）.The levels of PCT，IL-6 and TNF-α in patients with good prognosis were significantly lower than those with poor prognosis（P<0.05）.Conclusion：The detection of PCT，IL-6 and TNF-α in serum is simple，accurate and economical.The levels of serum PCT， IL-6 and TNF-α in patients with acute adenovirus pneumonia can be used to judge the severity of sevovirus pneumonia complicated with sepsis，which is helpful for early diagnosis，treatment and prognosis.

【Key words】 Acute adenovirus pneumonia； Sepsis； Serum procalcitonin； Interleukin-6； Tumor necrosis factor-α

First-authors address：Foshan Sanshui District Peoples Hospital，Foshan 528100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.005

兒童肺炎是臨床上較為常見的一種呼吸系統感染性疾病，其主要致病原為腺病毒（ADV），其中重癥肺炎占據了19.3%[1]。重癥腺病毒肺炎發熱時間長、容易引發多系統并發癥、臨床癥狀嚴重、病死率高。有研究指出腺病毒引起的重癥感染均可發生膿毒血癥或啟動全身炎癥反應綜合征（SIRS），且SIRS持續時間與臨床癥狀持續時間呈明顯正相關[2]。急性腺病毒肺炎合并膿毒癥致死率較高，嚴重威脅著人們的生命安全。膿毒癥的發病機制主要與多種免疫調節的失衡有關，如炎性反應介質出現爆發性的失控、凝血機制出現異常等，隨著對內源性炎癥介質研究的不斷深入，有研究指出膿毒癥的誘因并不僅僅與細菌以及細菌內毒素有關，炎癥介質才是引發膿毒癥的關鍵[3]。同時研究報道，血清降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNT-α）等炎癥介質參與腺病毒肺炎的病理過程。臨床上常用的感染檢測指標有C反應蛋白、白細胞計數、中性例細胞比例、血培養等，但全身感染或非感染因素（腫瘤或者創傷）也可以引起C反應蛋白、白細胞計數等指標的改變，因此C反應蛋白、血培養診斷準確性及敏感性相對較差，肺炎合并膿毒癥患兒血清PCT、IL-6、TNF-α水平變化與病情診斷及預后之間的關系尚缺乏相關研究[4]。近年來臨床上越來越多的學者開始關注PCT及IL-6、TNF-α等可作為早期、敏感、特異性高的檢測膿毒血癥的新指標。本研究采取對比研究的方法，研究分析了急性腺病毒肺炎合并膿毒癥患兒PCT及IL-6、TNF-α水平變化的臨床意義，取得了滿意的成效，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年7月-2017年1月收治的120例腺病毒肺炎患者及同期體檢的40例健康兒童，所有研究對象家屬均知曉此研究，并經醫院倫理委員會討論審核通過，自愿簽署知情同意書。按照小兒膿毒癥肺炎診斷的標準，將120例腺病毒肺炎患者分為非膿毒癥組、膿毒癥組，每組各60例，同時將40例健康兒童作為對照組。非膿毒癥組中男33例，女27例；年齡1～8歲，平均（5.6±1.8）歲。膿毒癥組中男31例，女29例；年齡1～9歲，平均（5.4±1.7）歲。對照組中男21例，女19例；年齡2～9歲，平均（5.7±1.5）歲。三組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：均為起病24～48 h的急性病例，臨床診斷為肺炎，均以呼吸道感染為首發臨床表現；通過直接呼吸道免疫熒光技術（DFA）測定腺病毒抗原陽性；符合國際兒科膿毒癥共識會議于2005年制定的診斷標準。排除標準：除外并其他病原微生物所致的感染；除外肺炎合并先天性心臟病、血液系統疾病、自身免疫系統疾病及其他遺傳代謝病者。

1.3 方法 在入院當天、第3、7天采集患者外周靜脈血2 mL，離心10 min，采取雙抗體夾心ELISA法（試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司生產）測定研究對象的血清降鈣素原、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的水平，所有患者均實施無明顯差異的治療方案。

1.4 療效評價標準 將膿毒癥組患者根據預后效果不同分為預后良好組和預后不佳組，其中痊愈及顯效歸為預后良好組，而無效及死亡歸為預后不佳組[5]。痊愈：患者呼吸道感染、肺炎等臨床癥狀完全消失；顯效：患者呼吸道感染、肺炎等臨床癥狀有明顯改善，但并未完全消失；無效：患者呼吸道感染、肺炎等臨床癥狀無改善甚至加重；死亡。比較預后良好組及預后不佳組患者的血清PCT、IL-6、TNF-α水平。

1.5 統計學處理 使用SPSS 18.5統計學軟件進行比較和分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料用率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的PCT、IL-6、TNF-α水平比較 第1、3、7天膿毒癥組以及非膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平均顯著高于對照組（P<0.05），膿毒癥組患者顯著高于非膿毒癥組（P<0.05）。見表1。

2.2 膿毒癥組不同預后情況患者的PCT、IL-6、TNF-α水平比較 預后良好組46例患者血清PCT、IL-6、TNF-α水平均明顯低于預后不佳組14例患者（P<0.05）。見表2。

表2 膿毒癥組不同預后情況患者的PCT、IL-6、TNF-α水平比較

3 討論

兒童肺炎是臨床上較為常見的呼吸系統傳染性疾病，發病率較高，兒童由于免疫系統發育不夠完善，部分患兒容易并發膿毒癥，進而導致多臟器出現功能損傷，對患兒的預后造成嚴重影響。早期及時和準確的診斷結合病情的動態觀察可對治療方案進行合理調整，臨床上目前檢測膿毒癥的指標主要包括血常規變化、炎癥反應因子等，但是其判斷價值的特異性和敏感性較差[6]。

近年來對腺病毒（ADV）感染發病機制的研究中多數學者認為呼吸道腺病毒感染可引起細胞因子和淋巴細胞亞群發生紊亂，嚴重時可導致全身炎癥反應綜合征（SIRS）。若患者細胞免疫功能出現嚴重降低，相關細胞因子以及趨化因子廣泛參與，進而導致機體的整個免疫應答體系失控，加重SIRS的臨床癥狀，最終引發膿毒癥[7-8]。機體一旦感染腺病毒，機體則會啟動體液免疫機制，進而分泌相應的抗體保護機體肺部組織器官；同時又可以啟動細胞免疫機制，直接殺滅病毒內部的蛋白，兩種方式聯合作用終止感染。經過治療結合機體自身免疫系統調控，使得免疫應答恢復至平衡，從而治愈腺病毒感染。膿毒癥或者稱為sepsis（重癥感染），是感染所致的SIRS，其發生、發展及轉歸與炎癥細胞的激活及炎癥因子的分泌密切相關[9]。IL-6作為細胞因子的核心成分之一，對早期診斷膿毒癥以及預后效果評價具有一定的價值[10-11]，臨床上還常將IL-6作為評估膿毒癥治療療效的炎癥標志物[12]。IL-6水平升高較其他急性期的蛋白更早，因此在早期診斷急性感染價值較高。有研究資料顯示重癥腺病毒感染肺炎患者其Th1細胞數量明顯增加，進而激活巨噬細胞等，釋放如IL-6、TNF-α等炎癥因子，引起SIRS，部分患者會出現不可逆損傷。Patel等[13]認為，重度腺病毒感染的患兒其TNF-α、IFN-C含量明顯高于輕癥兒童。賀艷[14]認為，相對于呼吸道合胞病毒以及流感病毒，腺病毒感染引起的炎癥反應表現更強，熱程更長，最為明顯的是以中性粒細胞為主的白細胞、CRP、血清IL-6水平明顯升高

機體在受到有害刺激后會分泌細胞因子TNF-α，是一種具有生物學效應廣泛的促炎因子，其主要作用為激活炎癥反應中細胞因子的級聯反應，IL-1β是一種內源性的強有力致熱源，由TNF-α誘導和內毒素刺激而產生的，IL-1β水平及TNF-α水平升高，二者共同刺激增加IL-6的產生。以上細胞因子相互作用，形成大量的正反饋環，持續加重機體的炎癥反應。TNF-α在膿毒癥發生發展中的關鍵作用已得到許多研究證實，過高水平的TNF-α可引起過度的炎癥反應，并最終導致多臟器損害。孫新帥[15]認為，相對其他病毒而言，ADV引起TNF-α升高更為明顯。因此過高水平的TNF-α可能是重癥腺病毒肺炎表現為熱程長、中毒癥狀重、易并發心肌損害的機制之一。

PCT是由甲狀腺濾泡旁細胞生成的一種無激素活性的降鈣素前肽物質，在室溫條件下穩定性好，半衰期長。在氧化應激、內毒素、細菌刺激等作用下分泌量顯著增加。以往臨床上血清PCT主要用于細菌感染的診斷，其水平異常升高可初步判斷機體細菌感染。機體在正常情況下PCT主要由甲狀腺C細胞合成，健康情況下血清PCT水平≤0.1 μg/L[16-17]。當機體出現創傷或者嚴重的感染時，機體釋放多種炎癥因子，其中就包括PCT，此時主要由甲狀腺以外的組織器官合成PCT，且釋放時間早于其他炎癥因子[18]。李曉華等[19]發現細菌感染的患兒感染程度越重則血清PCT水平越高，患者預后效果越差，首次證實了膿毒癥嚴重程度與血清PCT水平之間的關系。近年來越來越多的研究指出膿毒癥患病早期血清PCT水平即會升高，而且與膿毒癥的嚴重程度為正相關[20]。

本研究中非膿毒癥組和膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平均明顯高于對照組（P<0.05），而膿毒癥組患者血清IL-6、PCT、TNF-α水平明顯高于非膿毒癥組患者（P<0.05）。經治療后預后良好的患者血清PCT、IL-6、TNF-α均明顯低于預后不佳的患者（P<0.05）。

綜上所述，血清PCT、IL-6、TNF-α參與了腺病毒肺炎的病理過程，其檢測方法簡便、準確、經濟，急性腺病毒肺炎的患者血清PCT、IL-6、TNF-α水平可用于判斷腺病毒肺炎合并膿毒癥的嚴重程度，有助于臨床上早期準確診斷、治療及預后評估，值得在臨床上推廣應用。

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（收稿日期：2017-03-02） （本文編輯：周亞杰）