血漿白介素-1β水平對中重度急性呼吸窘迫綜合征預后作用

呂文杰 戢良銀 任延飛 王棣祥

血漿白介素-1β水平對中重度急性呼吸窘迫綜合征預后作用

呂文杰 戢良銀 任延飛 王棣祥

目的 探討白介素-1β(IL-1β)在急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者預后的作用。 方法 采用前瞻性病例對照研究的方法，收集和隨訪患者。收集ARDS組(分為中度組和重度度)和健康對照組的人口學特征和血清IL-1β水平。ARDS患者組第1、3和28天的APACHEⅡ、白細胞計數、降鈣素原、超敏C反應蛋白、血清乳酸和白蛋白等血清學資料。結果 ARDS第1天生存組和死亡組在年齡、性別、APACHEⅡ評分、白細胞計數、降鈣素原、超敏C反應蛋白、白蛋白和乳酸的比較，差別均無統計學意義(P>0.05)，死亡組PH低于生存組((P<0．05)；ARDS確診第1天患者的IL-1β水平為145.1±29.8 pg/mL高于健康對照組14.3±12.4 pg/mL，差異具有統計學意義(t=22.196，P=0.000)；ARDS患者第3天中度組血清IL-1β水平為114.2±48.7pg/mL低于重度組的159.8±35.6pg/mL，差異具有統計學意義(t=-2.7795,P=0.0096)。ARDS患者第3天生存組血清IL-1β為109.8±43.9pg/mL，低于死亡組的150.5±50.3pg/mL，差異有統計學意義(t=-2.3614,P=0.0256)；ARDS第3天IL-1β的AUC為0.795(95%CI 0.587-0.962，P=0.021)，差異具有統計學意義，28天死亡預測值為78.45 pg/mL,靈敏度為87.5%，特異度為62.8%。 結論 中重度ARDS患者早期動態觀察IL-1β水平有助于評估疾病的嚴重程度和預測預后。

急性呼吸窘迫綜合征；白介素-1β； 預后

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是多種病因誘導引起急性呼吸功能不全、低氧血癥、胸片顯示迅速惡化、彌漫肺泡浸潤和肺臟變硬為特征的急性肺毛細血管滲漏綜合征[1]。ARDS的發病機制較為復雜，肺水腫形成及肺組織炎癥發生、發展在ARDS進展中起著重要作用[2-3]。隨著醫學的不斷發展，診療水平不斷提高，但ARDS的病死率一直維持在較高水平[4]。研究表明，重癥感染、創傷和休克時，炎癥反應和抗炎反應失衡是ARDS的主要發病機制，其中血漿白介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子啟動了炎癥的級聯反映。本研究通過對患者IL-1β的水平進行測試，來探討IL-1β在期發病中的作用和預測預后。

資料與方法

一、 一般資料

2015年1月至12月入住攀鋼總醫院急診科的確診為中重度ARDS患者30例，其中男性20例，女性10例，平均年齡(54.3±12.4)歲。重癥肺炎25例，急性重癥胰腺炎3例，急性百草枯中毒2例。同時隨機選取攀鋼總醫院門診健康體檢者30例作為對照組，其中男性18例，女性12例，年齡(32.4±6.5)歲。ARDS患者的治療按照2012年柏林定義的治療標準進行[5]，并分組，其中中度組18例，重度組12例。所有患者和健康體檢者的檢測均獲得知情同意，并簽署了知情同意書。

病例納入標準：① 年齡≥18周歲；② 1周內呼吸癥狀首次發作、惡化；③ 相關影像學檢查表現為雙側肺呈彌漫浸潤，可見混濁斑片狀，且不能完全由胸腔積液、腫瘤或者肺不張解釋；④ 水腫，呼吸衰竭不能因心力衰竭、液體復合解釋。 ⑤ 氧合輕度者：200mmHg>動脈血氧分壓(PaO2)/吸入氧分數(FiO2)≥300mmHg(1mmHg；0.133KPa)，伴呼氣末正壓(PEEP)或持續肺泡內正壓(CPAP)>5cmH2O(1cmH2O；0.0981KPa)；中度者：200 mmHg≥PaO2/ FiO2>100 mmHg，PEEP>5cmH2O；重度者：100 mmHg≥PaO2/ FiO2，并且PEEP>5cmH2O。

病例排除標準：① 年齡<18周歲；② 3 天內死亡的患者；③ 在研究過程中患者或家屬拒絕；④ 慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘；⑤ 上呼吸道阻塞性疾?。虎?氣胸或支氣管胸膜瘺或肺葉切除術后2周內；⑦ 急性肺栓塞；⑧ 心源性肺水腫；⑨ 嚴重的高顱內壓疾病；⑩ 心臟及胸部手術后；無自主呼吸者；重癥肌無力；肌營養不良癥。

健康人群納入標準：① 年齡≥18周歲；② 無器質性病變；③ 血壓小于140/90mmHg且大于或等于90/60mmHg；④ 胸部片或者CT正常；⑤ 空腹血糖3.9-6.1mmol/L；⑥ 血脂：總膽固醇(TC)<200mL/dL，甘油三酯(TG)<150mg/dL，低密度脂蛋白(LDL-C)mg/dL。

二、方法

采用前瞻性病例對照研究的方法，將ARDS患者組和健康對照組進行比較。收集兩組的人口學特征、IL-1β水平。ARDS患者組第1、3和28天的APACHEⅡ、白細胞計數、降鈣素原、超敏C反應蛋白、血清乳酸和白蛋白等血清學資料。

樣本收集和測量指標：在確診ARDS的第1、3天分別采集患者空腹外周靜脈血3 mL，采集健康體檢者空腹外周靜脈血3 mL，使用非抗凝采血管采血，以3000 r/min(離心半徑為6 cm)離心10min后，取出試管置于37℃水浴箱內靜置5min分離血清，置于-20oC冰箱內保存待用。采用酶聯免疫吸附法測定所有受試者血清IL-1β的水平。酶聯免疫試劑盒批號為(F2436-A，0678，03125，美國Genzyme公司)，操作嚴格按照說明書的要求進行操作。除了收集IL-1β外，同時還收集血壓、呼吸、心率、體溫、降鈣素原、超敏C反應蛋白、血常規、肝腎功、血氣、胸部X片，并進行急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ進行評分(即APACHEⅡ評分)。

三、質量控制

為確保研究的可靠性和資料的準確性，在研究中采取了一下的控制措施：(1)ARDS的診斷由本院的高年職醫師根據2012年ARDS柏林定義的標準進行診斷；(2)IL-1β每次采集兩份血清進行檢查；(3)研究開始前對研究人員進行統一培訓；(4)采用校準的測量儀器進行檢測；(5)實驗嚴格按照操作規范和說明書進行操作，加樣、配樣均有專人復核；(6)資料采用雙錄入，并進行一致性檢。

四、統計學方法

結 果

一、生存組與死亡組在ARDS第1天一般資料的比較

根據28天的預后將ARDS患者分為生存組和死亡組，其中生存組13例，死亡組17例，病死率為56.7%?；颊叽_診為ARDS第1天兩組在年齡、性別、APACHEⅡ評分、白細胞計數、降鈣素原、超敏C反應蛋白、白蛋白和乳酸的比較，差別均無統計學意義(P>0.05)。死亡組PH值低于生存組，差異具有統計學意義，(P<0.05)。(見表1)。

表1 生存組和死亡組在ARDS確診第1天基礎資料比較

二、ARDS患者與健康對照組IL-1β的比較

ARDS確診第1天患者的IL-1β水平為145.12±29.80 pg/mL高于健康對照組14.31±12.42 pg/mL，差異具有統計學意義(t=22.193，P=0.000)。

三、 ARDS患者第1、3天中度組和重度組，生存組和死亡組之間IL-1β的比較

ARDS患者確診第1天，中度組與重度組血清IL-1β相比，差異無統計學意義(P>0.05)；第3天中度組明顯低于重度組，差異具有統計學意義，P<0.05,(見表2)。ARDS患者確診第1天生存組血清IL-1β與死亡組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；第3天生存組血清IL-1β明顯低于死亡組，差異有統計學意義，P<0.05,(見表3)。

表2 ARDS中度、重度患者第1、3天IL-1β水平的比較

表3 ARDS生存組和死亡組患者第1、3天IL-1β水平的比較

四、IL-1β水平對ARDS患者28天病死率的預測

分別對ARDS患者第1、3天的IL-1β水平建立ROC曲線預測患者28天的病死率發現，第1天IL-1β的AUC為0．581 (95%CI，0.371-0．682，P=0.172)，差異無統計學意義；第3天IL-1β的AUC為0.795(95%CI 0.587-0.962，P=0.021)，差異具有統計學意義。ROC曲線分析顯示，28天死亡預測值為78.45pg/mL,靈敏度為87.5%，特異度為62.8%。(見圖1)。

圖1 ARDS患者第1、3天IL-1β的ROC曲線

討 論

ARDS可因多種因素引起機體肺毛細血管內皮細胞、肺泡上皮細胞損傷。主要的病理特征是肺毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞屏障通透性增高，導致肺泡和肺間質內水腫液大量聚集[6]。目前對ARDS發生機制尚不明確，但研究表明，ARDS的發生和發展主要與機體炎癥反應密切相關[7]。因此，早期預測和評估ARDS患者，對改善患者預后，降低死亡率有重要價值。

白介素最初在白細胞或其他細胞里產生并在白細胞間產生作用的細胞因子。IL-1β可見于ARDS早期，是促炎癥細胞因子，導致肺部損傷的重要介質，在ARDS中能導致炎癥聯級反應和誘導一氧化氮合成酶，產生一氧化氮，加重病情，是ARDS發生重要影響因素[8-9]。IL-1β常與TNF-α、IL-6和IL-8等細胞因子協同作用發生生物學效應，并且IL-1β與TNF-α具有協同作用，可協同增加血管內皮細胞通透性，加重肺損傷[10]。國內外對IL-1β的研究主要是集中在膿毒癥和ARDS發病機制的研究中，對其用于預測ARDS的預后的研究較少。

本研究發現，生存組和死亡組在ARDS確診第1天APACHEⅡ、白細胞計數、降鈣素原、超敏C反應蛋白、血清乳酸和白蛋白水平均無顯著性差異，但死亡組PH值較生存組低，提示了機體發生嚴重的組織缺氧時，代償顯著性增加，促使機體PH值的降低，預后較差。

ARDS患者血清IL-1β水平高于對照組，證明了IL-1β與ARDS的發生相關。在ARDS患者確診第1天中度組血清IL-1β水平與重度組IL-1β水平無顯著性差異(P>0.05)；但在ARDS確診第3天中度組患者血清IL-1β低于重度組，差別有顯著性差異(P<0.05)。分析其原因主要是剛確診時組織缺氧，促使機體的組織代謝增加，免疫調節系統被激活，機體的代償機制，在最初期、中度組和重度組無明顯差異。由于重度組缺氧嚴重，持續時間長，無法在短期內改善缺氧狀態，且隨著病情的加重，抗炎反應和促嚴重反應失衡，機體釋放大量的炎癥細胞因子和炎癥介質，在第3天，重度組IL-1β水平高于中度組。在本研究中隨訪28天后發現，中度組死亡5例，但是重度組12例全部死亡，說明了患者的預后取決于ARDS的嚴重程度。

在ROC曲線中分別對ARDS患者第1天和第3天IL-1β進行分析，以預測患者的預后發現，ARDS患者第1天的AUC為0．581；第3天的AUC為0.795，提示了IL-1β的動態監測結果可用于預測患者28天的病死率。IL-1β在整個治療期間無降低或變化，則提示了患者發生死亡的可能性將較高，若有降低則提示病死率會降低。本次研究發現IL-1β的28天死亡預測值為78.45 pg/mL,靈敏度為87.5%，特異度為62.8%，靈敏度和特異度均不高，分析原因可能是本研究樣本量較少，提示在今后需增加樣本量，進一步佐證死亡預測值及其靈敏度和特異度，輔助判斷患者的治療的預后。

綜上所述，IL-1β與ARDS的發病機制相關，早期血清IL-1β水平與ARDS的嚴重程度密切相關，患者的IL-1β水平與ARDS患者的預后相關，即早期血清IL-1β水平越高，患者預后死亡的可能性越大。在臨床工作中應關注ARDS患者早期IL-1β水平，有助于評估疾病的嚴重程度及其預后。但本次研究中未包括輕度的ARDS患者，對IL-1β預測ARDS患者預后分析時，因研究樣本例數較少，未能進一步對疾病嚴重程度分層分析，在以后的研究中還需要擴大樣本量進一步深入研究。

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Predictive value of IL-1β in patients with acute respiratory distress syndrome

LVWen-jie,JILiang-yin,RENYan-fei,WANGDi-xiang
DepartmentofEmergency,theGeneralHospitalofPanzhihuaIron&SteelCompany,Panzhihua,Sichuan617000,China

Objective To investigate the predictive value of IL-1β in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods Prospective case-control study was used to collect data and follow-up the patients. Character and IL-1β were collected in patients (including the moderate group and the severe group) and the control group. APACHE Ⅱ score, procaleitonin (PCT), C-reactive protein (CRP), white blood cell count, lactate and albumin were collected in the ARDS group at the 1st, 3rd and 28th days. Results On the first day after diagnosis of ARDS, there was no statistically significant difference in age, APACHE Ⅱ score, PCT, CRP, white blood cell count, lactate and albumin between the survival group and the non-survival group (P>0.05). PH value in the non-survival group was significantly lower than that in the survival group (P<0.05). The level of serum IL-1β in peripheral venous was (145.1±29.8 pg/mL) in the ARDS group, which was significantly higher than (14.3±12.4 pg/mL) in the control group (P<0.05). On the third day, the level of IL-1β was (114.2±48.7pg/mL) in the moderate group, which was significantly lower than (159.8±35.6pg/mL) in the severe group (t=-2.7795,P=0.0096). The level of IL-1β was (109.8±43.9pg/mL) in the survival group, which was significantly lower than (150.5±50.3pg/mL) in the death group (t=-2.3614,P=0.0256). The ROC of IL-1β on the third day for predicting mortality had AUC of 0.795 (95%CI 0.587-0.962,P=0.021). When the cut-off value of IL-1β for predicting 28-day mortality was 78.45pg/mL, the sensitivity was 87.5%, and the specificity was 62.8%. Conclusion The level of IL-1β can be helpful for the assessment of ARDS severity at early stage and for prognosis as well.

acute respiratory distress syndrome; IL-1β; predictive value

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.028

617000 四川 攀枝花，攀鋼總醫院急診科

2016-11-25]