噻唑類化合物的噻唑環構建方法綜述

馮瑩超，施湘君

（浙江工業大學長三角綠色制藥協同創新中心，浙江杭州310014）

噻唑類化合物的噻唑環構建方法綜述

馮瑩超，施湘君*

（浙江工業大學長三角綠色制藥協同創新中心，浙江杭州310014）

噻唑類化合物的N-雜環結構，具有獨特的生物活性，該類化合物廣泛應用于醫藥、農藥等領域。綜述了近年來噻唑類化合物噻唑環構建方法，并初步分析了各類方法的優缺點。

噻唑類化合物；噻唑環；構建

噻唑類化合物是一類重要的雜環化合物，其所含的氮原子和硫原子，含豐富電子，易形成氫鍵、與金屬離子配位以及π-π堆積、靜電和疏水作用等多種非共價鍵相互作用。該類化合物具有良好的生物活性，是重要的藥物或生理活性物質，在醫藥、農藥、材料、生物染色劑和人工離子受體領域的應用前景很廣闊。目前為止，國內外對噻唑環構建方法的研究中，主要以經典Hantzsch法為基礎，在改變底物類型、催化方式、溶劑體系等方面進行了一系列探索。本文對不同底物的噻唑環構建方法進行了闡述，以便學者對該領域進行研究。

1 噻唑環構建方法

1.1傳統Hantzsch法

Hantzsch法是1887年由Hantzsch率先提出，以α-鹵代酮與硫脲為底物反應合成噻唑[1]。傳統的Hantzsch法構建噻唑環主要在酸性環境中，以極性有機溶劑為反應體系在回流溫度下反應，產率相對不是很高[2]。但鑒于該方法簡單、能引入眾多基團，目前應用最廣泛（Scheme 1）。

1.2以α-鹵代酮為底物

在傳統的Hantzsch法的基礎上，研究人員針對酸性體系在后處理過程中對環境的污染大，對反應的溶劑體系進行改進探索。

Scheme 1

1.2.1 非酸性溶劑體系

研究人員嘗試了在中性溶劑體系[3]下合成噻唑類化合物，Jawale等[4]以苯乙酮衍生物，硫代酰胺，NBS在聚乙二醇（PEG-400）溶劑體系中經過7 h得到產率為85%～91%的產物（Scheme 2）。

Scheme 2

王書香[5]等人開發了無溶劑體系，以α-鹵代苯乙酮、硫代酰胺為底物，在100℃的熔融狀態下經過5～10 min反應，得到產率為87%～96%的噻唑化合物（Scheme 3）。

Scheme 3

1.2.2 離子液體溶劑體系

離子液體因其結構中某些取代基的不對稱性使離子不能規則地堆積成晶體，在室溫或接近室溫下呈現液態的、完全由陰陽離子所組成的離子化合物。具有溶劑和催化劑的雙重作用，Potewar等[6]經試驗后用催化效果較好的pKa為0.5的離子液體[bbim]BF4為溶劑體系，以溴代芳香酮與硫代酰胺為底物在室溫下反應15 min得到收率達87%～96%的芳基噻唑（Scheme 4）。

Scheme 4

經分析，其可能的機理（Scheme 5）是離子液體[bbim]BF4的咪唑陽離子起到了Lewis酸或Bronsted酸的性質，通過增加碳氧鍵的極性，促進親核試劑進攻羰基C，從而大大縮短了縮合環化的時間。

Scheme 5

1.2.3 固相樹脂法

固相樹脂只需在反應結束后經過濾和溶劑沖洗即可分離并純化，Sreejalekshmi等[7]用胺的樹脂先固定硫代酰胺，然后與α-溴代酮反應得到產率為88%～92%的噻唑化合物（Scheme 6）。

Scheme 6

1.2.4 固載試劑法

固載酸是具有給出質子或接受電子對能力的固體。屬非均相體系，與產物極易分離、也易被回收利用、可降低對設備腐蝕性。

Das等[8]以α-溴代芳基酮和硫代酰胺為底物，雜多酸12-磷鉬酸銨為固載酸，以甲醇為溶劑在室溫下反應20 min即可得到92%～98%產率的噻唑衍生物（Scheme 7）。

Scheme 7

以氧化物作為固載試劑[9]，Karade等以SiO2-Cl[10]反應得到產率為71%～88%的噻唑類化合物（Scheme 8）。

Scheme 8

Narender等[11]以高分子固載試劑β-環糊精為介質，利用其腔內疏水、腔外親水的性質，提高疏水性底物分子α-溴代苯乙酮衍生物在水中的溶解度，使其可以水中反應。實驗進一步表明：在反應時，β-環糊精與溴代酮之間有氫鍵形成，起到活化溴代酮作用，縮短了反應時間。（Scheme 9）。

Scheme 9

1.2.5 微波法

Kabalka等[12]利用微波輻射高效性的優點，將噻唑合成反應時間縮短至幾分鐘，且能得到產率為87%～99%的產物（Scheme 10）。

Scheme 10

1.3以二羰基化合物為底物

1.3.1 勞森試劑法

Sanz-Cervera等[13]用勞森試劑與二羰基化合物進行反應，得到噻唑化合物的產率為96%～99%（Scheme 11）。

Scheme 11

1.3.2 P2S5法

Sheldrake等[14]用P2S5為硫試劑在堿性條件下與二羰基化合物反應，得到產率為47%～83%的噻唑化合物（Scheme 12）。

Scheme 12

1.4以炔或炔的衍生物為底物

1.4.1 酶法

梅怡嘉[15]用不同蛋白酶催化三組分反應，發現在使用胰蛋白酶時取得了較好的效果，產率可達90%（Scheme 13）。

Scheme 13

1.4.2 微波法

Castagnolo等[16]以溴代炔衍生物為底物，與硫代酰胺在130℃的堿性環境微波反應10 min，得到產率為61%～90%的噻唑化合物（Scheme 14）。

Scheme 14

1.4.3 高碘試劑法

Yoshihide等[17]先用高碘試劑與炔反應固定，再在室溫下堿性環境中與過量的硫代酰胺進行反應，產率為46%～82%（Scheme 15）。

Scheme 15

1.4.4 金屬催化法

Miura等[18]用金屬Cu催化炔烴與MsN3反應生成五元環，然后在金屬Rh的催化下與硫酯反應生成噻唑（Scheme 16）。

Scheme 16

1.5以醛為底物的縮合氧化法

Fernandez等[19]與Credico等[20]以醛為底物，與帶巰基的胺的鹽酸鹽進行反應，然后在二氧化錳的作用下氧化形成噻唑（Scheme 17）。

Scheme 17

1.6以異硫氰酸酯為底物

Scheme 18

異硫氰酸酯位于-N=C=S的C有高度親電性，能與某些親核試劑發生親核加成反應生成相應的產物[21]。Al-Hourani等[22]以異硫氰酸酯為底物，與親核試劑反應得到噻唑與其異構體，而其異構體在氘代氯仿中可完全轉化成噻唑，產率在19%～95%之間（Scheme 18）。

1.7其他

1.7.1 金屬催化重氮酮

Yadav等[23]用重氮酮與硫脲在80℃的三氟甲磺酸銅的二氯乙烷溶液中反應生成芳基噻唑。（Scheme 19）。

Scheme 19

1.7.2 微波催化芳酯法

Qiao等[24]以芳酯，P2S5為底物，在150℃下微波反應1 h生成巰基酯，再與甘氨酸衍生物、乙酸酐反應形成噻唑（Scheme 20）。

Scheme 20

1.7.3 鈉氫法

Lingaraju等[25]以異氰與二硫代酸酯為底物，在DMF環境下用鈉氫催化，形成噻唑（Scheme 21）。

Scheme 21

1.7.4 噻唑啉合成法

硫基乙醛二聚體在氨和醛的作用下生成2-烷基噻唑啉，脫氫轉化成2-取代噻唑[26]（Scheme 22）。

Scheme 22

1.7.8 α-巰基代酮合成法

α-巰基代酮在酸性條件下，與嘧啶衍生物環合形成噻唑環[27]（Scheme 23）。

Scheme 23

2 總結與展望

自1887年Hantzsch提出Hantzsch法以來，研究人員針對其酸性溶劑體系的局限性進行了多樣化的反應溶劑體系的探索，拓寬了溶劑體系，發現在離子液體、中性甚至堿性環境中也能合成噻唑的制備；又對其催化體系進行開發，在微波、固載試劑、固相樹脂等催化條件下不僅縮短了反應時間，還能得到較高產率的噻唑衍生物。各種方法的探索成果為不同底物的適用性拓寬了選擇，為噻唑衍生物的合成提供了實驗基礎。

若能在以后的研究中，綜合不同方法的優點，開發多種方法的聯合應用，則使噻唑化合物的合成更具發展前景，通過進一步的研究和開發有望應用于工業化生產。

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A Review of Construction for Thiazole Ring in Thiazole Compounds

FENG Ying-chao，SHIXiang-jun*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Thiazole has an N-heterocycle ring，and its derivatives are widely used in pharmaceutical，medicinal and pesticidal fields for unique biological activity.This article outlined several constructions of thiazole compounds and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

thiazole compounds；thiazolering ring；construction

1006-4184（2017）5-0023-05

2017-01-21

馮瑩超（1991-），女，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。E-mail：1439585670@qq.com。

*通訊作者：施湘君，E-mail：shixj@zjut.edu.cn。