芬太尼合成研究進展

張海莉，帥棋

（浙江工業大學，浙江杭州310006）

芬太尼合成研究進展

張海莉，帥棋*

（浙江工業大學，浙江杭州310006）

芬太尼是一種合成的μ-阿片受體激動劑，主要用于治療手術期間和術后管理的嚴重疼痛，也可用于治療慢性疼痛。鑒于其在麻醉和疼痛治療領域的重要地位，如何簡潔高效地合成芬太尼一直是全世界有機合成專家研究的重要課題。詳細介紹了芬太尼的各種合成路線，并對各路線進行了優劣分析。

芬太尼；麻醉藥；合成

0 前言

芬太尼（Fentanyl），商品名：多瑞吉，化學名：N-苯基-N-[1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基]丙酰胺，是強效的麻醉性阿片類鎮痛藥，其鎮痛效力約為嗎啡的100～180倍，哌替啶的550～1000倍[1]。在臨床應用上，芬太尼主要用于麻醉誘導及靜脈麻醉、與局部麻醉藥協同用于椎管內麻醉、術后鎮痛和分娩鎮痛、門診/日間手術麻醉、鎮痛治療等方面[2]。

芬太尼于1960年首次人工合成，其商品化也已有57年歷史。期間雖然出現了多種更為安全、強效的阿片類鎮痛藥，芬太尼仍然憑借著其獨特的優勢被廣泛應用于麻醉與疼痛治療領域，因此，如何簡潔高效地合成芬太尼一直是全世界有機合成專家研究的重要課題。本文將根據采用的起始原料的不同，介紹芬太尼的各種合成路線，并對各合成路線進行優劣分析。

1 芬太尼的合成

1.1以N-芐基-4-哌啶酮為起始原料

Janssen課題組[3-4]以N-芐基-4-哌啶酮2為起始原料，首次完成了芬太尼的全合成（Scheme 1）。首先，N-芐基-4-哌啶酮2與苯胺縮合并經氫化鋁鋰還原得到4-苯氨基-N-芐基哌啶4。之后，4經N-酰化和鈀催化脫芐基保護基得到6。最后，6經N-烷基化反應得到最終產物芬太尼1。其不足之處在于脫芐基反應中采用昂貴的鈀碳試劑，生產成本較高。此外，如何有效去除產品中的重金屬鈀也是一個難題。

Scheme1

Gupta等[5]在此基礎上，同樣以N-芐基-4-哌啶酮2為原料，對芬太尼的合成工藝進行了優化改進（Scheme 2）。在還原胺化反應中，廉價的鋅粉被用來替代氫化鋁鋰并通過一鍋法得到了4-苯氨基-N-芐基哌啶4。該方法顯著降低了原路線的生產成本，產品總收率達到65%。該合成工藝中引入鈀、鋅這兩類重金屬，基于對產品安全性和質量控制的要求，需要對金屬的殘留量進行嚴格控制。其中脫芐基反應中用到的金屬鈀，屬于第1類金屬，具有顯著的安全性擔憂。因此，該工藝中引入的重金屬使反應后處理變復雜，提高了生產成本。

Scheme 2

1.2以苯乙胺為起始原料

北京大學制藥廠[6]以苯乙胺7為起始原料合成芬太尼。首先，7與丙烯酸甲酯共軛加成得到N，N-二（3-甲氧羰基乙基）-N-（2-苯乙基）胺8。之后，在甲醇鈉作用下，8環化縮合并進一步在酸作用下水解脫羧得到N-苯乙基-4-哌啶酮9。然后，9與苯胺脫水縮合生成亞胺。最后，亞胺經雷尼鎳還原和丙酰化得到1（Scheme 3），總收率26.6%。

Scheme 3

付俊珂等[7]對該路線進行了改進：使用硼酸溶液催化苯乙胺7與丙烯酸甲酯的共軛加成反應，并使用氫化鈉代替甲醇鈉，反應總收率提高到45%。相比較而言，該路線總產率明顯提高，而且硼酸溶液可以循環利用，降低了生產成本。然而，該路線在酯縮合反應中用到的強堿氫化鈉，腐蝕性強，易燃易爆，因此反應需要在嚴格的無水條件下進行。

Scheme 4

1.3 以N-苯乙基-4-哌啶酮為起始原料

Jonczyk等[8]提出直接以N-苯乙基-4-哌啶酮9為原料，經胺化，還原，丙酸酐酰化三步反應得到1（Scheme 5）。

Scheme 5

Jonathan等[9]對此路線進行了改進：首先，N-苯乙基-4-哌啶酮9與苯胺脫水縮合生成亞胺。之后，亞胺經替代硼氫化鋰的有機還原劑2-甲基-5-乙基吡啶硼烷還原并在酸性條件下成鹽得到12。最后，12經丙酰化得到1（Scheme 6），總收率高達82%。毫無疑問，該路線最大的優勢在于高收率，但昂貴的原料和有機還原劑使得該路線不適合工業化生產。

Scheme 6

1.4以4-苯氨基吡啶為起始原料

Wang等[10]以4-苯氨基吡啶13為原料合成芬太尼。首先，13與丙酸酐經酰化得到N-苯基-N-4-吡啶基丙酰胺14。之后，14與2-苯基溴乙烷經N-烷基化反應得到吡啶鹽15。然后，15在H2-氧化鉑作用下還原得到4-苯胺基-N-苯乙基哌啶10。最后，10經丙酰化得到1（Scheme 7），總收率27%。該路線原料以及還原反應中的使用的貴重金屬氧化鉑價格昂貴，提高了生產成本。

Scheme 7

1.5以苯乙基氨基三氟醋酸酯為起始原料

Young等[11]以苯乙基氨基三氟醋酸酯16為原料合成芬太尼。首先，16與烯丙基三甲基硅烷反應水解得到4-羥基-N-苯乙基哌啶18。之后，18與草酰氯、二甲基亞砜，在堿性條件下經Swern氧化得到N-苯乙基-4-哌啶酮9。然后，9與苯胺縮合經硼氫化鈉還原得到苯胺基哌啶10。最后，10經丙酰化得到1（Scheme 8），總收率33%。該路線產率較低，其中Swern氧化在-78℃下進行，條件比較苛刻，而且該路線每一步的反應時間都較長。

Scheme 8

1.6以4-哌啶酮為起始原料

Gupta等[12]以4-哌啶酮19為原料，用一鍋法合成了1（Scheme 9），總收率40%。該路線最大的優勢在于直接采用一鍋法合成芬太尼，操作簡單，每一步不需要后處理就可以繼續反應，總收率較高，對工業化生產有一定的指導意義。缺點是反應時間較長。

Scheme 9

Valdez等[13]以4-哌啶酮鹽酸鹽一水合物20為原料合成了芬太尼。首先，20與2-苯基溴乙烷在堿性條件下經N-烷基化得到烷基化的哌啶酮9。然后，9與苯胺脫水縮合經三乙酰氧基硼氫化鈉還原得到10。最后，10與經丙酰化得到1（Scheme 10），總產率76%。該路線較短，總收率十分可觀，反應時間短，反應條件溫和，操作簡單，有很好的工業發展前景。

Scheme 10

1.7以1-苯乙基-N-苯基哌啶-4-胺為起始原料

Zhang等[14]以4-苯氨基-N-苯乙基哌啶21為原料，用貴金屬鈀催化，合成了1（Scheme 11），收率高達96%。

Scheme 11

2 前景與展望

綜上所述，盡管世界范圍內的有機合成專家已經開發了眾多芬太尼的合成方法，但這些方法都存在一定的缺陷。目前，芬太尼在中國以及世界上的臨床應用正越來越廣泛，大到手術，小到門診，芬太尼系列藥物在麻醉鎮痛領域都有不可撼動的地位，所以開發出一條低成本、環境友好的合成路線意義重大。

[1]劉新偉，郭艷巍.芬太尼與地佐辛對老年骨科病人術后鎮痛效果的對比[J].中國老年學雜志，2011，31（22）：4465-4466.

[2]張宏英.芬太尼及其衍生物的臨床應用及研究進展[J].醫學理論與實踐，2007，20（9）：1028-1030.

[3]Janssen P A J，Vosselaar，Belgium，et al.Method for producing analgesia：US，3141823[P].1964-07-21.

[4]Janssen P A J，Niemegeers C J，Dony J G.The inhibitoryeffect of fentanyl and other morphine-like analgesics on the warm water induced tail withdrawl reflex in rats[J]. Arzneim.-forsch.，1963，13：502-507.

[5]GuptaP K，Yadav S K.Synthesis and comparative bioefficacy of N-（1-phenethyl-4-piperidinyl）propionanilide（fentanyl）and its 1-substituted analogs in swiss albino mice[J].Med Chem Res，2013，22：3888-3896.

[6]北京大學制藥廠有機化學專業科研組.芬太尼的新合成方法[J].北京大學學報，1973，1（9）：123-127.

[7]付俊珂，向玉聯，樊啟平，等.芬太尼合成方法的優化改進[J].中國藥物化學雜志，2011，21（2）：134-137.

[8]Jonczyk A，Jawdosiuk M，Makosza M，et al.Search for a new method forsynthesis of the analgesic agent“fentanyl”[J].Przeml.Chem.，1978，57（3）：131-134.

[9]Jonathan P P，Cedarburg W I.Methods forpreparing fentanyland fentany linterme diates：US，20130281702A1[P]. 2013-10-24.

[10]Wang W K，Zee S H.A new process forthe synthesis of fentanyl[J].Chinese Chem.Soc.，1980，27：147-149.

[11]Young G S，Kyung H C，Dong Y S.Total synthesis of fentanyl[J].Arch.Pharm.Res.，1998，21（1）：70-72.

[12]Gupta P K，Ganesan K，Pande A，et al.A convenient one pot synthesis of fentanyl[J].JChem Res，2005，452-453.

[13]Valdez C A，Leif R N，Mayer B P.An efficient，optimized synthesis of fentanyl and related analogs[J].PLOS ONE，2014，9（9）：1-8.

[14]Zhang G Y，Ji X L，Yu H，et al.Palladium-catalyzed hydroaminocarbonylation of alkenes with amines promoted by weak acid[J].Tetrahedron Lett.，2016，57：383-386.

Advances in the Synthesis of Fentanyl

ZHANG Hai-li，SHUAIQi*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310006，China）

Fentanyl is a syntheticexcitant ofμ-opioid receptor，which is mainly used to treat severe pain during operation process and postoperative management，as well as some chronic pain.It is considered as one of the most important drugs in the field of anesthesia and pain treatment，and therefore great efforts have been made by organic chemists worldwide to develop efficient and concise synthetic routes towards Fentanyl.This review introduced a wide variety of synthetic routes towards the synthesis of Fentanyl with an overall evaluation of their advantages and disadvantages，respectively.

Fentanyl；anesthesia；synthesis

1006-4184（2017）5-0011-04

2017-01-06

張海莉（1991-），女，浙江紹興人，在讀碩士，研究方向：藥物化學。

*通訊作者：帥棋，E-mail：qshuai@zjut.edu.cn。