雙（三氯甲基）碳酸酯在藥物合成應用中的新進展

唐文濤，帥棋

（浙江工業大學，浙江杭州310014）

精細化工

雙（三氯甲基）碳酸酯在藥物合成應用中的新進展

唐文濤，帥棋*

（浙江工業大學，浙江杭州310014）

雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)是一種應用廣泛的光氣綠色替代試劑。隨著其新化學性質的不斷發現，三光氣在藥物合成領域中的應用正受到越來越多的重視。本文介紹了三光氣的物理化學性質，總結并詳細介紹了近年來其在藥物合成中的應用。

雙(三氯甲基)碳酸酯；三光氣；應用；藥物合成

雙（三氯甲基）碳酸酯，英文名稱為Bis（trichloromethyl）carbonate或Triphosgene，簡稱BTC。因其在一定條件下能分解成三分子光氣，故俗稱固體光氣、三光氣。該化合物于1880年由Councler首次合成，呈白色晶體狀，有類似光氣的氣味，分子量297.75，熔點81℃～83℃，沸點203℃～206℃，固體密度1.78 g/cm3，熔融密度1.63 g/cm3，溶于乙烷、乙醚、二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃等有機溶劑。1971年，其晶體結構被報道[1]，為單晶結構，晶格參數：a=9.824×10-10m，b= 8.879×10-10m，c=11.245×10-10m，晶角β=91.7°。

三光氣穩定性高，揮發性低，當作一般有毒化學物品處理。在131℃下三光氣有輕微分解，吸濕后在90℃時就開始分解，生成光氣和氯甲酸三氯甲酯。在169℃下，三光氣會裂解成光氣、二氧化碳和四氯化碳。據Jürgen Pauluhn[2]報道，Wistar大鼠暴露于三光氣蒸汽環境中，半數致死濃度為0.14 mmol/m3，而光氣的半數致死濃度為0.07 mmol/m3。研究表明三光氣造成的大鼠肺損傷模式不同于光氣造成的肺損傷模式。

1987年，Eckert和Forster[3]首次在有機合成中成功用三光氣替代劇毒光氣，三光氣遂逐漸在藥物合成領域引起重視。目前，三光氣作為一種重要的醫藥中間體，已經在藥物合成中占據了不可替代的地位。在三乙胺、吡啶等輔助親核試劑的作用下（與胺反應不需要輔助親核試劑），一分子三光氣可生成三分子的活性中間體［ClCONu+Cl-］[3]。該活性中間體在溫和條件下可與碳、氮、氧等親核體發生酰基化反應、環化反應、脫水反應等。

1 酰基化反應

三光氣在輔助親核試劑作用下生成的活性中間體與光氣具有相同的化學性質。因此在有機反應中三光氣常替代光氣、雙光氣，與醇、胺等多種化合物發生酰基化反應。

1.1與羥基反應

碳青霉烯類抗生素帕尼培南的合成大多是由母核與側鏈S-1-[N-（對硝基芐氧羰基）-1-亞胺基乙基]-3-巰基吡咯烷縮合得到。楊建國等[4]對其側鏈合成進行了研究，原料對硝基芐醇經三光氣酰化后，進一步與乙脒鹽酸鹽發生N-酰基化反應，再經一系列反應便可得到帕尼培南的關鍵中間體側鏈（圖1）。

圖1 帕尼培南中間體的合成

1.2與氨基反應

三光氣可以與伯胺、仲胺發生酰基化反應，產物分子可進一步與其它化合物發生縮合反應。抗老年癡呆藥物卡巴拉汀的中間體N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯可由甲乙胺和三光氣縮合得到[5]。張慶偉[6]等用三光氣代替光氣與5-氟尿嘧啶反應一鍋法合成抗癌藥卡莫氟。Bellani等[7]報道的抗艾滋病藥合成方法中，化合物1在三光氣作用下與化合物2反應制得化合物3（圖2）。

圖2 抗艾滋病藥中間體的合成

1.3異氰酸酯的合成

在藥物化學領域，許多藥物合成可通過異氰酸酯中間體的合成來實現。伯胺可定量地與三光氣依次進行酰基化反應和消去反應脫氯化氫，最后生成異氰酸酯。趙泉等[8]報道的對甲苯磺酸索拉菲尼的合成工藝中，4-氯-3-（三氟甲基）苯胺與三光氣在一定條件下回流反應得4-氯-3-（三氟甲基）苯異氰酸酯（圖3）。

圖3 索拉菲尼中間體的合成

胡金星等[9]報道的半富馬酸喹硫平的合成工藝改進研究中，關鍵中間體2-氨基二苯硫醚與三光氣反應得到2-異氰酸基二苯硫（圖4）。

圖4 喹硫平中間體的合成

2 環化反應

三光氣能和雙官能團親核體反應生成各種雜環化合物，是一種良好的環化反應試劑，在雜環類藥物合成領域有廣泛的應用。口服Xa因子直接抑制劑利伐沙班合成路線中[10]，三光氣被用來合成噁唑環—仲胺基和羥基通過三光氣提供的羰基相連形成一個噁唑五元環（圖5）。

圖5 利伐沙班噁唑環中間體的合成

M1和M2受體阻斷劑鹽酸阿考替胺的合成專利中[11]，原料2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸通過與三光氣反應實現羥基和羧基的環化縮合，形成環狀酸酐中間體（圖6）。

圖6 阿考替胺環狀酸酐中間體的合成

3 脫水反應

三光氣可作為脫水劑應用于合成反應中，實現化合物分子內脫水。莫西沙星的關鍵中間體合成路線中[12]，底物經三光氣脫水形成酸酐（圖7）。

圖7 莫西沙星酸酐中間體的合成

李翠娟等[13]報道的文獻中，三光氣可將酰氨基脫水為氰基，該反應為藥物分子的結構修飾提供了一條新穎可行的思路（圖8）。

圖8 BTC參與的氰基合成

4 結語

三光氣具有優良的化學反應活性，可參與氯化、酰氯化、環化等反應，而且其物理性質較為穩定，使用方便，反應計量準確，安全經濟。在藥物合成和工藝改進研究中，作為一種綠色醫藥中間體，三光氣替代昂貴、劇毒試劑正受到越來越多的關注，在有機合成應用中的研究也在不斷深入。

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Recent Applications of Bis（trichloromethyl）Carbonate in Drug Synthesis

TANG Wen-tao，SHUAIQi*
（Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Bis（trichloromethyl）carbonate（BTC）is widely used as a green alternative for phosgene.A-long with the development of new BTC chemistry，increasingly more attention has been paid to the application of BTC in drug synthesis.In this review，its physical and chemical properties were firstly described，followed by detailed introduction of its recent applications in drug synthesis.

bis（trichloromethyl）carbonate；BTC；application；drug synthesis

1006-4184（2017）5-0020-03

2016-12-22

唐文濤（1992-），男，安徽池州人，碩士研究生，主要從事醫藥中間體合成研究。

*通訊作者：帥棋，E-mail:qshuai@zjut.edu.cn。