五氯柳胺合成工藝改進(jìn)

王學(xué)成，蘇文杰，劉祥宜，朱建民

（江蘇省獸用抗寄生蟲藥物工程技術(shù)研究中心，江蘇常州213127）

農(nóng)藥化工

五氯柳胺合成工藝改進(jìn)

王學(xué)成，蘇文杰，劉祥宜，朱建民

（江蘇省獸用抗寄生蟲藥物工程技術(shù)研究中心，江蘇常州213127）

以2,4-二氯-6-硝基苯酚為原料，依次通過(guò)催化加氫還原，與3,5,6-三氯水楊酸酰氯縮合，并在甲醇/水中加入還原性脫色劑精制得到五氯柳胺。總收率由原來(lái)的54.8%提高至89.6%，純度達(dá)99.9%(HPLC測(cè)得)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、元素分析及MS進(jìn)行了表征。

五氯柳胺；催化加氫；2,4-二氯苯酚；3,5,6-三氯水楊酸；驅(qū)蟲藥

五氯柳胺（Oxyclozanide），又名羥氯柳胺、羥氯柳苯胺和羥氯扎胺，作為臨床抗蠕蟲感染的首選藥物，具有廣譜，低毒，低殘留等優(yōu)良特性[1]。化學(xué)名為2，3，5-二氯-N-（3，5-二氯-2-羥基苯基）-6-羥基苯甲酰胺，文獻(xiàn)報(bào)道的中間體2-氨基-4，6-二氯苯酚采用水合肼還原法[2]，該方法不僅操作步驟復(fù)雜，后處理時(shí)有甲醇蒸餾、氯苯分層等工序，產(chǎn)物極易氧化，而且會(huì)產(chǎn)生大量含致癌物水合肼的廢水，造成環(huán)境污染。Pd/C、PtO2、Pt/C、Raney Ni催化加氫法選擇性差，出現(xiàn)脫氯生成副產(chǎn)物2-氨基-4-氯苯酚、2-氨基-6-氯苯酚或2-氨基苯酚，不僅減少了反應(yīng)收率，而且使產(chǎn)品純度下降。另外，采用傳統(tǒng)活性碳脫色劑精制得成品，外觀較差，不符合EP 9.0質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

本試驗(yàn)針對(duì)文獻(xiàn)路線存在的不足進(jìn)行了優(yōu)化，提供了3個(gè)改進(jìn)措施：（1）用催化加氫還原代替水合肼還原；（2）催化加氫還原、氯化、縮合反應(yīng)采用單一溶劑甲苯，催化加氫制備的2-氨基-4，6-二氯苯酚反應(yīng)液，不濃縮直接用于粗品的制備；（3）精制時(shí)采用還原性脫色劑亞硫酸氫鈉代替活性炭。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備

透射電子顯微鏡：JEOL JEM-1200EX；電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）：Thermo Jarrell Ash公司IRIS-Intrepid型；液相色譜：Agilent 1200 series。液質(zhì)：LCMS-2020。

1.2實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 納米Pd-Pt/C雙金屬催化劑的自制[3]

將60 mL含有2.8 g醋酸鈉和2.36 g二亞芐基丙酮的乙醇溶液加熱至50℃后滴加12 mL K2PtCl4質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的水溶液。當(dāng)K2PtCl4溶液滴加完畢后，加熱至90℃下回流1 h，靜置5 h，過(guò)濾，蒸餾水清洗，戊烷清洗三次，于真空下干燥后即得Pt2（dba）3前驅(qū)體。

將2.3 g的Pd2（dba）3和1.0 g的Pt2（dba）3前驅(qū)體溶解于40 g碳酸丙二醇酯中，加入0.8 g的聚乙烯吡咯烷酮（PVP），升溫至80℃～95℃，分批加入硼氫化鉀10 g，反應(yīng)2 h后，加入28 g的活性炭，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌24 h，使Pd/Pt納米顆粒吸附到活性炭上。過(guò)濾，蒸餾水清洗4～5次后，再用戊烷清洗3次，并于真空下干燥即得納米Pd-Pt/C催化劑。TEM觀察Pd/Pt納米顆粒的粒徑為3 nm。ICP檢測(cè)Pd含量為1.9%，Pt含量為1.3%。

1.2.2 2-氨基-4，6-二氯苯酚（3）的合成[4]

在1 L的高壓反應(yīng)釜中，加入81.4 g的2，4-二氯-6-硝基苯酚（2）、300 mL甲苯、0.5 g上述制備的納米Pd-Pt/C催化劑，蓋好釜蓋，氮?dú)庵脫Q3次，再用氫氣置換3次，攪拌并升溫至50℃，開始通入氫氣，使釜內(nèi)溫度不超過(guò)60℃，壓力保持在0.4～0.6 MPa，當(dāng)氫氣不再吸收時(shí)，保持釜內(nèi)壓力為0.6 MPa，繼續(xù)反應(yīng)1 h，降溫，泄壓，抽出釜內(nèi)反應(yīng)液，濾除催化劑，得到2-氨基-4，6-二氯苯酚甲苯溶液320.1 g。所得產(chǎn)物經(jīng)液相色譜—質(zhì)譜儀分析可知，各組分的含量為2-氨基-4，6-二氯苯酚99.89%，2-氨基-4-氯苯酚0.04%，2-氨基-6-氯苯酚0.06%，2-氨基苯酚0.01%，2，4-二氯-6-硝基苯酚未檢出。

1.2.3 3，5，6-三氯水楊酸酰氯（5）的合成

向500 mL四口瓶中投入3，5，6-三氯水楊酸（4）90.2 g，甲苯200 mL，攪拌下加入三乙胺0.4 g，攪拌20 min后加入氯化亞砜58 g，緩慢升溫至75℃，升溫時(shí)間5 h，在75℃下保溫2 h，滴加2.5 g水分解過(guò)量的氯化亞砜，快速攪拌，至少1 h，降溫至30℃抽真空15 min后待用。

1.2.4 五氯柳胺粗品（1）的合成

向1 L四口瓶中投入一批2-氨基-4，6-二氯苯酚（3）甲苯液和一批3，5，6-三氯水楊酸酰氯（5）的甲苯液，升溫至回流。回流4 h后降溫結(jié)晶，降溫至10℃～15℃。抽濾，濾餅用30 mL甲苯漂洗，抽干，95℃干燥至干，得到五氯柳胺138.1 g，收率為96.5%，純度（HPLC）為98.7%。

1.2.5 精制

向500 mL的四口燒瓶中加入五氯柳胺粗品60 g和甲醇540 g，開啟攪拌，升溫回流至溶清，抽濾，濾液降溫至50℃，加入0.6 g的亞硫酸氫鈉，保溫?cái)嚢? h，滴加100 mL的水，滴加完畢，降溫至20℃，攪拌1 h，抽濾，濾餅用30 mL（甲醇/水=1：1）洗滌，抽干后在95℃下干燥，得到淺黃色固體55.8 g，收率為93.0%，熔點(diǎn)為209.1℃～ 209.5℃（文獻(xiàn)值208.6℃～209.4℃），純度（HPLC）為99.9%。1H NMR（DMSO-d6）:δ8.08（1H，d），7.33（1H，d），7.80（1H，s），12.0～9.0（2H，br，重水交換后消失）和10.32（1H，s，重水交換后消失）。元素分析：C:38.91%，H:1.35%，N:3.20%。MS：397.9[M-H]。

2 結(jié)論

本文以2，4-二氯-6-硝基苯酚為原料，依次通過(guò)催化加氫還原，與3，5，6-三氯水楊酸酰氯縮合，并在甲醇/水中加入還原性脫色劑精制得到成品，改進(jìn)后的工藝具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：（1）自制的納米Pd-Pt/C雙金屬催化劑用于2-氨基-4，6-二氯苯酚催化加氫還原，轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%，選擇率達(dá)到99.89%，可以有效抑制催化加氫過(guò)程中脫氯反應(yīng)的發(fā)生，脫氯雜質(zhì)2-氨基-4-氯苯酚、2-氨基-6-氯苯酚或2-氨基苯酚均小于0.1%；（2）還原、氯化、酰化使用單一溶劑甲苯，便于回收套用。另外，催化加氫制備的2-氨基-4，6-二氯苯酚反應(yīng)液，不需要進(jìn)行濃縮、分層、析晶、干燥等后處理操作，可以直接用于粗品的制備，不僅簡(jiǎn)化了操作工序，節(jié)約了生產(chǎn)成本，還避免了后處理過(guò)程中氨基氧化副反應(yīng)的發(fā)生；（3）精制時(shí)采用還原性脫色劑亞硫酸氫鈉代替活性炭，克服傳統(tǒng)活性碳脫色劑的弊端，精制出的成品外觀較好，為淺黃色。（4）總收率由文獻(xiàn)[2]報(bào)道的54.8%提高至89.6%。產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)符合EP 9.0質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

[1]張吉麗，司鴻飛，李冰，等.五氯柳胺的研究進(jìn)展[J].中國(guó)獸藥雜志，2015，49（11）：65-69.

[2]劉祥宜，朱建民，張建峰，等.五氯柳胺的合成[J].浙江化工，2010，41（8）：11-12.

[3]毛建忠.納米Pt/C催化劑的氯代硝基苯催化加氫性能的研究[D].杭州：浙江工業(yè)大學(xué)，2009.

[4]Sartori E.A preparation of oxalamide derivatives，useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）：US，20050124667[P].2005-06-09.

Improved Synthesis of Oxyclozanide

WANG Xue-cheng，SU Wen-jie，LIU Xiang-yi，ZHU Jian-min
(Jiangsu Veterinary Antiparastics Engineering Research Center，Changzhou，Jiangsu 213127，China）

Oxyclozanide was prepared from 2，6-dichloro-4-nitrophenol via catalytic hydrogenation，condensation with 3，5，6-trichlorosalicylryl chloride，and finally purification by reductive decoloring agent in methanol.The overall yield of oxiconazole nitrate was increased from 54.8%to 89.6%，with a purity of 99.9%.The structures of the products were characterized by1H NMR、MS spectra and organic elemental analysis.

oxyclozanide；catalytic hydrogenation；2，4-dichlorophenol；3，5，6-trichlorosalicylic acid；anthelmintic

1006-4184（2017）5-0018-03

2017-01-06

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目－－新型動(dòng)物專用化學(xué)藥物的創(chuàng)制及產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)研究（2015BAD11B01）。

王學(xué)成（1979-），男，江蘇常州人，碩士，從事抗寄生蟲藥物合成研究。E-mail:13814760945@139.com。