初診2型糖尿病患者血清CTRP1水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究①

馬光宇，譚麗艷，南曉利，黃麗麗

(1．佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154003; 2．佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002)

初診2型糖尿病患者血清CTRP1水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究①

馬光宇1，譚麗艷1，南曉利2，黃麗麗1

(1．佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 佳木斯 154003; 2．佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154002)

目的：研究2型糖尿病(T2DM)患者血清CTRP1的水平變化，探討CTRP1在T2DM發(fā)病中的作用及其與糖脂代謝、胰島素抵抗的關(guān)系。方法：隨機(jī)選取2015-11～2016-08在佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分科就診的60例初診T2DM患者，同期30例健康體檢者為對照組，記錄血壓、身高、體重等一般臨床指標(biāo)，檢測血清空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹胰島素(FINS)水平，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，采用ELISA法檢測CTRP1的水平。結(jié)果：初診T2DM患者血清CTRP1水平明顯高于正常對照組[284.77±51.22)vs(124.29±41.34),P<0.05]。血清CTRP1水平與BMI、WC、WHR、TG、TC、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR正相關(guān)，與HDL負(fù)相關(guān)(P<0.05)。多元回歸分析顯示BMI、HOMA-IR、HbA1c是血清CTRP1的獨(dú)立影響因素。結(jié)論：初診T2DM患者血清CTRP1水平升高，CTRP1與糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗密切相關(guān)，可能參與了2型糖尿病及胰島素抵抗的病理過程。

CTRP1；糖尿病；2型；胰島素抵抗

脂肪組織是脂質(zhì)存儲的主要器官，在脂肪酸代謝和血糖穩(wěn)態(tài)中扮演著重要角色。近年來研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅是機(jī)體主要的儲能器官，而且是重要的內(nèi)分泌器官，分泌多種脂肪因子參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展。補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1(CTRP1)是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，近年來發(fā)現(xiàn)它具有抗動脈粥樣硬化、促高血壓發(fā)病、調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸代謝、改善肥胖的作用。目前國內(nèi)外關(guān)于CTRP1在糖尿病中的研究較少，并且其在2型糖尿病(T2DM)中的確切作用機(jī)制尚不清楚。本研究觀測初診T2DM患者血清CTRP1的表達(dá)水平，探討CTRP1與糖脂代謝、胰島素抵抗的關(guān)系及其在T2DM中的作用，為T2DM及T2DM相關(guān)并發(fā)癥的防治提供新的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015-11～2016-08在佳木斯大學(xué)內(nèi)分泌科初次診斷為2型糖尿病的60例患者為觀察組，病程小于1年，其中男32例，女28例，平均年齡(47.27±9.71)歲，另健康體檢人群隨機(jī)選30例作為健康對照組，男14例，女16例，平均年齡(49.03±7.83)歲。二組性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糖尿病診斷參照WHO(1999年)診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均未使用過任何降糖、降脂藥物治療，除外嚴(yán)重感染、高血壓病、冠心病、肝腎功能不全、腦血管病。

1.2 研究方法

記錄受試者一般臨床資料：血壓、體重、身高、腰圍(WC)、臀圍。均隔夜空腹8～12h于次日清晨抽取肘靜脈血5mL，分離血清，采用全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)指標(biāo)，高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，空腹胰島素(FINS)指標(biāo)應(yīng)用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光檢測儀測定，另留取一份血清存于-80℃冰箱中用于檢測CTRP1。血清CTRP1應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(試劑盒由上海勁馬實(shí)驗(yàn)公司提供，批內(nèi)CV<15% ,批間CV<10%)。體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)，腰臀比(WHR)=腰圍(WC)/臀圍，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5，公式中FPG單位均為mmol/L，F(xiàn)INS單位均為Mu/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)與CTRP1水平

初診T2DM組BMI、WC、WHR、TG、TC、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、CTRP1較正常組均顯著增高，HDL水平低于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較±s)

組別DBP(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)FPG(mmol/L)正常對照組75.43±5.941.10±0.414.60±0.862.04±0.561.93±0.615.24±0.402型糖尿病組76.87±4.892.48±1.63*5.46±1.34*1.63±0.46*2.96±0.99*11.25±2.90*

組別HbA1c(%)FINS(Mu/L)HOMA-IRCTRP1(ng/mL)正常對照組5.36±0.377.20±2.061.68±0.45124.29±41.342型糖尿病組10.66±2.12*11.33±3.90*5.65±2.20*284.77±51.22*

*與對照組比較,P<0.05。

2.2CTRP1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

T2DM組血清CTRP1水平與BMI、WC、WHR、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、LDL、TG、TC正相關(guān)，而與HDL負(fù)面相關(guān)性，見表2。

表2 T2DM組血清CTRP1水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

項(xiàng)目TCHDLLDLFPGHbA1cFINSHOMA-IRr值0.388-0.4230.2560.5720.7140.3080.651P值0.0020.0010.0480.0000.0000.0170.000

2.3CTRP1與相關(guān)指標(biāo)的多元回歸分析

以CTRP1為因變量，以BMI、WC、WHR、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示BMI、HBA1c、HOMA-IR是CTRP1的獨(dú)立影響因素，見表3。

表3 T2DM組血清CTRP1水平影響因素的 多元逐步回歸分析

3 討論

CTRP1屬于補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)家族，其結(jié)構(gòu)包含四個(gè)部分，分別是氨基末端的信號肽，膠原結(jié)構(gòu)域，短的可變結(jié)構(gòu)域和與補(bǔ)體蛋白C1q同源的羧基末端球形結(jié)構(gòu)域，其中的羧基末端球形結(jié)構(gòu)域是與其他蛋白或受體作用的功能結(jié)構(gòu)域，這個(gè)結(jié)構(gòu)與脂聯(lián)素、膠原VIII、X具有同源性[1，2]。CTRP1在進(jìn)化過程中結(jié)構(gòu)高度保守，人CTRP1(hCTRP1)和鼠CTRP1(mCTRP1)蛋白全長具有77%的同源性。CTRP1主要由脂肪基質(zhì)細(xì)胞分泌,鼠的骨骼肌、肝臟、血管壁等部位均有產(chǎn)生[3]。2004年，Wong等發(fā)現(xiàn)CTRP1是一種新的脂肪因子，在小鼠體內(nèi)注射重組CTRP1 會使血糖顯著下降，它可以激活細(xì)胞內(nèi)信號分子，促進(jìn)糖在骨骼肌的吸收[3]。Peterson等研究表明CTRP1增加小鼠胰島素敏感性，能抵抗高脂飲食所致的體重增加，CTRP1可促進(jìn)骨骼肌脂肪酸氧化[4]。

本研究顯示，與正常對照組比較，T2DM組的血清CTRP1水平明顯升高，這與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。相關(guān)性研究表明，血清CTRP1水平與FPG、HbA1c、TG、TC、LDL呈正相關(guān)。國外動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)CTRP1可以激活骨骼肌細(xì)胞蛋白激酶B(Akt)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)等信號分子而增強(qiáng)肌肉組織對葡萄糖的吸收[3]，還可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，加強(qiáng)脂肪酸代謝和能量輸出[4]。由此推測，CTRP1可能與糖脂代謝紊亂有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，CTRP1與BMI、WC、WHR呈正相關(guān)，說明CTRP1與IR的關(guān)鍵因素肥胖[5]、體質(zhì)量密切相關(guān)。Chalupova等研究發(fā)現(xiàn)CTRP1和代謝綜合征相關(guān)[6]，IR是代謝綜合癥的中心環(huán)節(jié)[7～9]，本研究結(jié)果也顯示CTRP1與IR呈正相關(guān)。上述說明CTRP1在IR，特別是肥胖引起的IR發(fā)揮主要作用，并且其水平隨著肥胖、體質(zhì)量增加及IR的發(fā)生而升高。有研究表明CTRP1轉(zhuǎn)基因小鼠胰島素敏感性增加，Nawrock等也證實(shí)噻唑烷二酮類藥(TZD)通過上調(diào)CTRP1發(fā)揮作用[10]。所以，需要更進(jìn)一步探討T2DM患者體內(nèi)CTRP1在胰島素信號通路中的作用。

本研究結(jié)果顯示BMI、HbA1C是血清CTRP1的獨(dú)立影響因素。葡萄糖毒性可引發(fā)胰島素抵抗，進(jìn)一步提示CTRP1水平與肥胖、T2DM及IR密切相關(guān)。肥胖及T2DM患者常伴胰島素抵抗，CTRP1水平隨胰島素抵抗程度和糖脂代謝紊亂加重而升高，考慮病態(tài)下脂肪組織上調(diào)一些脂肪因子可能是它對胰島素抵抗作出的調(diào)節(jié)，辛亞萍等認(rèn)為在糖尿病患者機(jī)體高濃度CTRP1可能是對高血糖的反饋調(diào)節(jié)，為改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[11]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示CTRP1同2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖等密切相關(guān)，可能參與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的病理過程，并且深入探索CTRP1可能為病態(tài)肥胖的研究及胰島素抵抗增敏劑藥物的研發(fā)提供新思路。本文初步討論CTRP1與糖脂代謝及胰島素抵抗的關(guān)系，而其具體機(jī)制需要更深入的探索。

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The relevance of serum CTRP1 level and insulin resistance in patients with new type 2 diabetes mellitus

MAGuang-yu1，TANLi-yan1，NANXiao-li2，HUANGLi-li1

(1.The Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154003，China，2.The Stomatological Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154002，China)

Objective:To investigate the serum level of C1q /TNF-related protein (CTRP) 1 in type 2 diabetes mellitus (T2DM) subjects, and the role of CTRP1 on the pathogenesis of T2DM and the association of plasma CTRP1 level with glucose and lipid metabolism and insulin resistance．Methods:A total of 60 T2DM patients and 30 normal controls were recruited. General parameters such as blood pressure, height, weight and some other parameters were measured, including fasting plasma glucose (FPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), erum triglyceride (TG), cholesterol (TC), high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), fasting insulin (FINS), then calculate body mass index (BMI), waist-to-hip ratio (WHR), insulin resistance index (HOMA-IR). Serum CTRP1 levels were determined by ELISA kits in all subjects. Results:Serum CTRP1 levels were significantly higher than the normal control group[ (284.77±51.22) vs(124.29±41.34)，P<0.05].Furthermore,PearsoncorrelationanalysisshowedthatCTRP1levelswerepositivelycorrelatedwithBMI,WC,WHR,TG,TC,LDL,FBG,HbA1c,FINS,HOMA-IRandnegativelycorrelatedwithHDL(P<0.05).MultiplelinearregressionanalysisshowedthatBMI、HOMA-IR、HbA1cwereindependentrelevantfactorsforCTRP1. Conclusion:The plasma level of CTRP1 is significantly higher in T2DM patients than normal subjects, and it is closely correlated with glycolipid metabolism disorders and insulin resistance.CTRP1 may contribute to the pathophysiology of T2DM and insulin resistance.

CTRP1；diabetes Mellitus；Type 2；insulin resistance

佳木斯大學(xué)研究生科技創(chuàng)新項(xiàng)目，編號：YM2016_047。

馬光宇(1990～)女，黑龍江雙鴨山人，在讀碩士研究生。

譚麗艷(1969～)女，黑龍江佳木斯人，碩士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。E-mail:tanliyan69@163.com。

R

A

1008-0104(2017)02-0037-03

2016-09-04)