馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征隨機對照試驗的Meta分析

陸楨

【摘要】 目的：系統評價馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床效果及安全性。方法：計算機檢索中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、Pubmed和Cochrane library，收集有關于馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機對照試驗，使用Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估工具對納入研究進行方法學質量評價，并使用RevMan5.3軟件進行統計分析。結果：共納入18個RCT，1587例患者。Meta分析結果顯示，（1）馬來酸曲美布汀能改善腸易激綜合征患者臨床癥狀，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無統計學意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]；（2）馬來酸曲美布汀與其他藥物聯合應用較其單純治療腸易激綜合征在癥狀改善方面優勢明顯，差異有統計學意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]；（3）馬來酸曲美布汀與其他藥物聯合應用較其單純治療腸易激綜合征在治療期間發生藥物不良反應的差異無統計學意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]。結論：馬來酸曲美布汀治療IBS有一定效果，但療效是否更好仍然缺乏有力證據，與其他藥物聯合治療時，臨床療效更顯著且未明顯增加不良反應，可作為治療腸易激綜合征的一種選擇。本次研究納入文獻質量一般，建議將本次Meta分析結果作為臨床應用證據時謹慎些。

【關鍵詞】 腸易激綜合征； 馬來酸曲美布汀； Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.005 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）10-0011-05

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變為特征的功能性腸病，經檢查可排除引起這些癥狀的器質性疾病[1-2]。本病病因和發病機制尚不清楚，與多種因素有關。根據臨床特點可分為腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型。治療是個體化原則，根據癥狀類型、發作頻率和嚴重程度采取綜合治療。目前，沒有任何一種藥物能對所有腸易激綜合征患者具有顯著效果，藥物選擇應個體化，主要根據癥狀不同進行調整。治療藥物種類包括選擇性鈣離子阻滯劑、5-HT受體激動劑、通便劑、止瀉藥、調節內臟感覺藥物、抗抑郁藥、益生菌[3]。馬來酸曲美布汀在藥物種類中既屬于選擇性鈣離子阻滯劑、又屬于調節內臟感覺藥物，具有對胃腸道平滑肌的雙向調節作用。在胃腸道功能低下時，本品能作用于腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素釋放，從而增加運動節律；而在胃腸道功能亢進時，本品主要作用于K受體，從而改善運動亢進狀態[4]。本研究對近年來馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機對照試驗進行系統評價，以客觀評價其治療腸易激綜合征臨床有效性和安全性，以期為腸易激綜合征提供有證可循的治療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過計算機檢索數據庫：中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、Pubmed和Cochrane library。檢索詞采用腸易激綜合征、馬來酸曲美布汀，收集2008-2016年期間發表的文獻，末次檢索時間為2016年12月31日，檢索語種包括漢語及英語。

1.2 納入與排除標準

文獻納入標準：（1）研究設計為關于馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型）的隨機對照試驗；（2）研究人群為腸易激綜合征患者，診斷標準符合國際IBS羅馬Ⅱ、Ⅲ標準；（3）干預措施：至少 1 個試驗組應用馬來酸曲美布汀；（4）結局指標為總有效率、不良反應發生率。目前臨床上IBS缺少客觀的療效評價標準，故目前仍將主要癥狀改善作為本研究的評價指標。本文根據納入文章所描述治療前后臨床癥狀變化對其療效作出判定。臨床療效評價指標有治愈；顯效；有效；無效。總有效率為治愈、顯效、有效病例數所占總例數比例。不良反應發生率為不良反應發生例數占總例數比例。排除標準：（1）不符合納入標準；（2）提供數據不完整，統計存在錯誤；（3）重復發表。

1.3 方法

兩位研究者獨立應用Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估工具，從選擇（隨機序列產生、分配和隱藏），實施（研究者和受試者施盲），測量（研究結局盲法評價），隨訪（結果數據的完整性）報告（選擇性報道研究結果），其他（其他偏倚來源）6方面7大個條目進行評價。偏倚風險評估等級有低風險偏倚、高風險偏倚、不清楚（見圖2、圖3），圖中均以不同顏色和符號表示。如遇分歧，同其他研究者協商解決。資料提取內容包括：第一作者，發表年限， 設計類型，腸易激綜合征的定義、診斷標準、納入病例數，分組情況，納入病例的基本情況，干預措施（藥物使用的種類、劑量、隨訪時間），臨床療效評價等。

1.4 統計學處理

應用Rev-Man 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）及95%可信區間（CI）為效應統計量。各納入研究結果間的異質性采用字2檢驗，當各研究結果間有統計學同質性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性（P<0.1，I2>50%），尋找其異質性來源。若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。如異質性過大或無法尋找數據來源時，則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢中文文獻526篇，英文文獻0篇，共計526篇。匯總去重后剩余264篇，進一步閱讀標題和摘要，排除動物實驗、綜述及明顯不符合納入標準的研究后剩余106篇。最后閱讀全文，最終納入文獻18篇。共1587例腸易激綜合征患者，觀察組和對照組分別為801例和786例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的主要數據

納入研究的主要數據見表1。

2.3 納入研究的質量評價

納入的18例研究按照Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評估工具評估。其中16個研究描述了隨機序列的產生方法為隨機數字表[5-18，21]，其余研究只提及隨機，但未說明方法[19，22]。

18個研究均未提及分配隱藏和盲法[5-22]。所有研究結局資料完整，無缺失性數據[5-22]。選擇性報道研究結果方面，研究[9-10，13，14，18-20]明確描述了主要結局指標及計算方法，其余研究未能在研究方法內明確給予描述[5-8，11-12，15-17，21-22]。

18項研究不清楚是否存在其他偏倚（圖2、圖3）[5-22]。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 其他藥物與馬來酸曲美布汀臨床療效比較 4項研究報道了觀察組（單一用藥組）與對照組（馬來酸曲美布汀）的臨床總有效率[18-19，21-22]。研究數據無異質性（P>0.10，I2=16%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面差異無統計學意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組與對照組療效相當（圖4）。

2.4.2 聯合用藥與馬來酸曲美布汀臨床療效比較 14項研究報道了觀察組（聯合用藥組）與對照組（馬來酸曲美布汀）的臨床總有效率[5-17，20]。研究數據無異質性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面的差異有統計學意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組優于對照組（圖5）。

2.4.3 聯合用藥與馬來酸曲美布汀不良反應比較 7項研究報道了觀察組（聯合用藥組）與對照組（馬來酸曲美布汀）的不良反應發生情況，研究數據無異質性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應模型分析[7，10，14-17，20]。Meta分析結果顯示，兩組治療期間藥物不良反應發生率差異無統計學意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]，提示觀察組較對照組治療腸易激綜合征不增加不良反應發生率（表2）。

3 討論

IBS的治療目的是消除患者恐慌心理，緩解或消除癥狀，提高生活質量[3]。腹痛、腹部不適、排便頻率或排便形狀改變是本病主要癥狀，癥狀反復，嚴重影響生活質量[3]。現代藥理已經明確了馬來酸曲美布汀具有對胃腸道平滑肌的雙向調節作用。從其藥物作用機制和作用看，馬來酸曲美布汀對各型腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型）患者臨床癥狀都具有一定改善作用，因此常用于IBS臨床治療過程中。尤其是當IBS患者主觀描述有遺漏或不夠詳細時，馬來酸曲美布汀可能更易被醫生接受并選擇使用。

本Meta分析結果顯示，馬來酸曲美布汀對患者臨床癥狀改善有一定療效，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無統計學意義，而與其他藥物聯合使用較其單純應用臨床療效更明顯，且不增加不良反應，為臨床應用提供了一定證據。目前現有證據表明馬來酸曲美布汀治療IBS療效是否更好缺乏有力證據，而國外文獻中亦有meta分析數據顯示曲美布汀治療IBS無效，因此馬來酸曲美布汀治療IBS療效目前仍存有一定的爭議。另外，本文納入的18個研究方法學質量一般，18個研究中有16個研究描述了隨機化方法，但所有研究均未描述分配隱藏，這些因素均可導致試驗的選擇性偏倚；所有研究均未提及盲法，這些可能導致實施偏倚和測量偏倚，影響試驗質量；有幾項研究未能在研究方法內明確描述主要結局指標及計算方式，可能導致報告偏倚。主要納入的文獻均來自國內，研究樣本含量偏小，缺乏多中心、大樣本的研究，因此該研究人群代表性不高，限制了meta分析的推廣性。

已有的試驗雖然質量一般，但提示馬來酸曲美布汀片對治療腸易激綜合征有一定療效且安全性好，故認為使用本次meta分析結果作為臨床應用證據時需謹慎。同時，今后在開展馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床試驗時，應更嚴格把握納入與排除標準，提取設計更為嚴謹的隨機對照試驗，同時進一步加大樣本，以便得出更為可靠的結論來指導臨床實踐。

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（收稿日期：2016-12-13）

①上海市桃浦鎮社區衛生服務中心 上海 200331