妊娠合并絨毛膜癌肝轉(zhuǎn)移破裂出血1例

周冰潔+朱任堅(jiān)+王光明+路會俠

[摘要] 絨毛膜癌（絨癌）是起源于妊娠期間胎兒絨毛膜的一種惡性腫瘤。宮內(nèi)妊娠合并絨癌肝轉(zhuǎn)移在臨床上十分罕見，且預(yù)后不良。妊娠期間絨癌的確診需要嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)而非一般的診斷思路。本文對大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1例宮內(nèi)妊娠合并絨癌肝轉(zhuǎn)移患者的病史、臨床特點(diǎn)、輔助檢查及治療過程總結(jié)分析，探討妊娠合并絨癌轉(zhuǎn)移的發(fā)病情況、臨床特征、診斷依據(jù)及治療要點(diǎn)。總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，提高確診率，降低漏診率和病死率。

[關(guān)鍵詞] 宮內(nèi)妊娠；絨毛膜癌；肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤；診斷；治療

[中圖分類號] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）03（c）-0167-03

A case of hepatic metastases with hemorrhagic from choriocarcinoma in gestation

ZHOU Bingjie1 ZHU Renjian2▲ WANG Guangming3 LU Huixia4

1.Clinical Medicine College of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 2.Department of Obstetrics and Gynecology， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 3.Gene Detection Center， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China； 4. Department of Science and Education， First Affiliated Hospital of Dali University， Yunnan Province， Dali 671000， China

[Abstract] Choriocarcinoma is a malignant tumor that originates from the fetal chorionic villi during pregnancy. Intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma is an extremely rare aggressive tumor and it is usually associated with a poor prognosis. Strict diagnostic criteria， not an unconventional diagnostic maneuvers， it is needed to diagonose choriocarcinoma during a normal pregnancy. In this article， 1 case of intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma from the First Affiliated Hospital of Dali University is reported to investigate the incidence of intrauterine pregnancy with liver metastasis of choriocarcinoma，clinical features， diagnosis and treatment. The history， clinical features， diagnosis and treatment process of this case is analyzed. It is aimed to sum up the experience to improve the diagnosis rate and to reduce the missed diagnosis rate and the mortality rate.

[Key words] Intrauterine Pregnancy； Choriocarcinoma； Hepatic Metastases； Diagnosis； Treatment

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病（GTD）來源于妊娠期間胎兒的絨毛膜[1]。GTD包括葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌（絨癌）、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤及上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤[2]。GTD在世界不同地區(qū)發(fā)病率有很大差別：美國目前發(fā)病率為0.5‰，而臺灣高達(dá)8‰[3]。絨癌是妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的一種。絨癌目前的發(fā)病率約為1/50 000[4]，有些國家呈現(xiàn)上升趨勢[5]。絨癌臨床表現(xiàn)多樣，侵襲破壞血管能力很強(qiáng)，除在局部浸潤組織蔓延外，極易經(jīng)血道轉(zhuǎn)移。其轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，轉(zhuǎn)移部位較廣泛，通常轉(zhuǎn)移至肺部和陰道，肝臟、腦部、腎臟及胃腸道轉(zhuǎn)移較少見，也可以通過胎盤轉(zhuǎn)移至胎兒[3]。正常妊娠期間并發(fā)絨癌肝轉(zhuǎn)移較少見[6]，發(fā)病率約為1/160 000[7]。大理大學(xué)附屬醫(yī)院收治妊娠晚期絨癌肝轉(zhuǎn)移破裂出血1例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)報道如下：

1 臨床資料

患者30歲，孕2產(chǎn)1，因“停經(jīng)7月余，腹痛半年加重4小時”于2016年5月7日20：35由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)入大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科。患者末次月經(jīng)：2015年10月6日。預(yù)產(chǎn)期：2016年7月13日。停經(jīng)2+個月出現(xiàn)惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)，持續(xù)至3+個月消失，妊娠4+個月自覺胎動至今。停經(jīng)2個月余無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛，為鈍痛，能忍受，偶有惡心、嘔吐。到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“慢性胃炎？”，給予治療（具體不詳）后自感腹痛緩解。之后間斷發(fā)作，未予重視。患者于2002年6月足月剖宮產(chǎn)1次。5月7日14：20患者自感腹痛加劇，為刀割樣疼痛，伴有腹脹，無惡心嘔吐。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腹部彩超示：腹腔大量積液。轉(zhuǎn)至我院，入院查體：體溫37℃，脈搏：142次/min，呼吸：23次/min，血壓：97/44 mmHg，血氧飽和度：97%，全身皮膚蒼白，四肢濕冷。腹部檢查腹壁張力高，胎體觸診不清。急診產(chǎn)科彩超示：宮內(nèi)單活胎，胎兒大小相當(dāng)于孕約31周，頭位，胎兒心率快聲像（202次/min）。腹部彩超提示：肝內(nèi)多發(fā)占位性病變（性質(zhì)待查，血管瘤，肝癌待排），中大量腹腔積液聲像。急診血常規(guī)示血紅蛋白58 g/L，肝功能未見明顯異常。B超引導(dǎo)下腹腔穿刺抽出不凝血，不能確定出血來源（肝脾破裂？）。請外科會診同時備血，向其家屬交代病情及風(fēng)險后急診行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見腹膜藍(lán)染，腹腔內(nèi)積血約3000 mL。探查子宮完整，行剖宮產(chǎn)術(shù)，新生兒出生后無呼吸、心跳，搶救無效死亡。縫合子宮切口，探查盆腔臟器無破損及出血。普外科探查上腹部，見右肝后葉巨大占位病灶破裂合并活動性出血，并肝左葉、肝右葉多發(fā)占位病灶，表面糜爛破潰并活動性出血。逐一縫扎止血。脾周近脾門附近有一直徑約8 cm的占位病灶表面糜爛破潰并活動性出血，縫扎止血困難，向家屬告知病情后行脾切除術(shù)。探查盆腹腔無活動出血，但部分區(qū)域仍有滲血，反復(fù)壓迫止血無明顯效果，考慮存在彌散性血管內(nèi)凝血可能，病情危重，轉(zhuǎn)ICU治療。術(shù)后查患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：1965 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：8711 U/L。肌酐：217 μmol/L。癌胚抗原（CEA）：20.34 ng/mL，癌抗原125（CA125）：44.27 U/mL。可溶性細(xì)胞角蛋白：380.1 ng/mL，神經(jīng)元特異性烯醇化酶：120.9 ng/mL（提示肺小細(xì)胞癌可能）。凝血酶原時間（PT）：25.2 s，纖維蛋白原（FIB）：1.85 g/L，D2-聚體：陽性。次日患者出現(xiàn)無尿、多器官功能衰竭，家屬放棄治療，自動出院。出院后第2天病理回報：左右肝臟病灶、脾旁腫物為惡性腫瘤，為絨毛膜上皮癌，脾未見異常（圖1～2，封三）。術(shù)后診斷：妊娠期絨癌肝轉(zhuǎn)移。

2 討論

絨癌大多繼發(fā)于葡萄胎，也可通過葡萄胎、侵蝕性葡萄胎演變轉(zhuǎn)化而來。有些在流產(chǎn)、異位妊娠、足月分娩、早產(chǎn)之后也可引發(fā)絨癌。但正常妊娠合并絨癌者極罕見，且臨床表現(xiàn)不典型。加之轉(zhuǎn)移較早，面積較廣，診斷極為困難，發(fā)現(xiàn)時往往已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，早期診斷、及時治療至關(guān)重要[8]。

絨癌的臨床表現(xiàn)多樣。無轉(zhuǎn)移時大多以陰道流血為首發(fā)癥狀，伴有或不伴有子宮不均勻增大，卵巢黃素化囊腫。隨著人絨毛膜促性腺激素（HCG）增高會有假孕癥狀。后期可能會出現(xiàn)腹痛。如存在轉(zhuǎn)移灶，常以肺部和陰道轉(zhuǎn)移多見。肺部轉(zhuǎn)移可無癥狀，要通過X線或CT發(fā)現(xiàn)，典型的以咳嗽、咳血、呼吸困難及胸痛為主要表現(xiàn)。陰道轉(zhuǎn)移常以陰道流血就診。其他部位轉(zhuǎn)移如腦轉(zhuǎn)移往往會有頭痛、視力異常及腦出血甚至腦梗死癥狀[9-10]。也有報道轉(zhuǎn)移至淚腺[11]、輸卵管[12]。肝臟轉(zhuǎn)移是絨癌疾病進(jìn)展的標(biāo)志，且預(yù)后差。轉(zhuǎn)移性絨癌中2%～20%為肝臟轉(zhuǎn)移，尤其是延誤治療16周以上，且前次妊娠為足月分娩的發(fā)生率高。在化療早期肝臟轉(zhuǎn)移率為16%[13]。絨癌肝轉(zhuǎn)移往往以上腹痛、黃疸為首發(fā)癥狀。嚴(yán)重者會有致命性的出血，通常出現(xiàn)在疾病進(jìn)展期或化療早期，可能是腫瘤侵蝕血管或化療后病灶壞死及畸形血管形成有關(guān)。但早期轉(zhuǎn)移可無任何癥狀。

妊娠合并轉(zhuǎn)移性絨癌可以同時出現(xiàn)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶癥狀，或原發(fā)灶消失僅剩轉(zhuǎn)移灶[9]。妊娠后期如出現(xiàn)陰道流血或轉(zhuǎn)移灶相應(yīng)的癥狀和體征，結(jié)合血清HCG滴度大于100000 IU/L，應(yīng)考慮GTD的可能。若在產(chǎn)后胎盤上見到白色的結(jié)節(jié)和梗死[14]，或有轉(zhuǎn)移灶高度懷疑絨癌轉(zhuǎn)移的，其鏡下病理特點(diǎn)表現(xiàn)為大片的合體滋養(yǎng)體細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)體細(xì)胞，無絨毛和水泡狀結(jié)構(gòu)，明顯異型，成片狀高度增生，排列紊亂，伴有血管浸潤，破壞血管造成出血壞死，可確診為絨癌。對于絨癌肝轉(zhuǎn)移，依靠核素肝掃描，CT等篩選方法初步診斷。也可以選擇肝動脈造影、經(jīng)皮肝穿刺活檢，或剖腹手術(shù)取肝臟活檢確診。近年也有報道稱通過對絨癌患者的DNA測序，發(fā)現(xiàn)p53（p72r）的錯義突變。DNAfip53基因突變可能在絨毛膜癌的遺傳易感性起到作用[14]。另外，還發(fā)現(xiàn)絨癌患者體內(nèi)P63異常，以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增長及分化；Nanog基因過表達(dá)，來減慢絨癌腫瘤細(xì)胞凋亡速度[15]。

絨癌對化療藥物敏感。治療上一旦確診，立即行以化療為主，手術(shù)和放療為輔的綜合治療。治療方案個體化：對于FIGO分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，或FIGO得分<6分的患者，采用單一化療方案。FIGO分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期FIGO得分≥7分者，或者Ⅳ期的患者采用聯(lián)合化療[16]。但對于絨癌合并妊娠患者，有報道稱在妊娠2～8周器官發(fā)生期使用化療藥物會增加胎兒畸形率和自然流產(chǎn)率。化療藥物也增加分娩期間出血及感染的風(fēng)險，但在妊娠晚期，對胎兒影響較小，建議在終止妊娠前3～4周使用[17]。對于妊娠合并絨癌的治療方法，是化療后終止妊娠，還是終止妊娠的同時進(jìn)行化療，學(xué)術(shù)界意見不太一致[8]。但是對于妊娠晚期可以實(shí)行化療再手術(shù)終止妊娠。一方面可以控制癌癥進(jìn)展，另一方面可以等待胎兒成熟，提高生存率。手術(shù)切除病灶后輔以聯(lián)合化療，會明顯縮短化療療程，從而減輕藥物不良反應(yīng)，提高生存率[18]。對于絨癌肝轉(zhuǎn)移，一旦大量出血，病死率極高。所以在化療前不管是通過外科手術(shù)還是放療預(yù)防或治療出血，都存在一定風(fēng)險。近年來可以通過血管栓塞術(shù)控制絨癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的大量出血，以搶救患者生命[4、13]。國外文獻(xiàn)報道通過栓塞髂動脈、肝動脈控制出血，治成功率達(dá)到85.7%[4]。此外，動脈栓塞術(shù)還阻斷腫瘤的供應(yīng)血管，阻止其增生，降低轉(zhuǎn)移[13]。本患者為妊娠晚期，誤診導(dǎo)致絨癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移。入院時病情危重，加之缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，急診行手術(shù)治療。術(shù)中發(fā)現(xiàn)出血來源于肝臟，病灶組織質(zhì)脆，出血不止，止血困難。術(shù)后生命體征不平穩(wěn)，存在彌散性血管內(nèi)凝血及多器官衰竭等危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥。再行血管栓塞術(shù)較困難。次日患者家屬要求放棄治療，自動出院。出院后病理檢查結(jié)果回報確診為絨癌肝轉(zhuǎn)移，F(xiàn)IGO評分至少12分，分期為Ⅳ級。未行血HCG檢查及放化療治療。

目前的研究發(fā)現(xiàn)，從妊娠時間診斷間隔12個月以上，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，對多藥化療抵抗史，肝轉(zhuǎn)移和血βHCG滴度大于100 000 U/L，F(xiàn)IGO分期Ⅳ期與預(yù)后密切相關(guān)[19]。本患者前次妊娠時間診斷間隔大于12個月，且有多個肝臟轉(zhuǎn)移灶，分期Ⅳ期，預(yù)后差。

本例患者不典型的臨床癥狀及曲折的診斷過程告訴臨床醫(yī)師：對正常妊娠期間出現(xiàn)腹痛并腹腔大量積血時應(yīng)考慮妊娠合并絨癌肝轉(zhuǎn)移的可能。結(jié)合血HCG及影像學(xué)檢查結(jié)果協(xié)助診斷。診斷不明確時，根據(jù)臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)記物、基因檢測和組織活檢來確診。原則上一旦出現(xiàn)兇險性出血，立即行血管栓塞治療，以提高母兒生存率。待病情緩解后行放化療治療。

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（收稿日期：2016-12-15 本文編輯：蘇 暢）