大劑量復方苦參聯合IL-2治療惡性胸腔積液的療效觀察*

盧前微，楊萬毅，蔣明東，尹曉玲

(重慶市第九人民醫院腫瘤血液科 400700)

·經驗交流·

大劑量復方苦參聯合IL-2治療惡性胸腔積液的療效觀察*

盧前微，楊萬毅△，蔣明東，尹曉玲

(重慶市第九人民醫院腫瘤血液科 400700)

[摘要] 目的 探討大劑量復方苦參聯合白細胞介素-2(IL-2)對惡性胸腔積液(MPE)的控制效果。方法 選擇該院2014年3月至2015年9月住院確診為MPE患者46例，將其分為對照組和觀察組各23例，兩組患者均采用胸腔放置引流管放凈胸腔積液。對照組患者采用常規劑量復方苦參聯合IL-2治療，觀察組患者給予大劑量復方苦參聯合IL-2治療。治療4周后，觀察兩組患者近期療效、生存質量及不良反應。結果 觀察組有效率及生存質量高于對照組，不良反應中僅胸痛發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 大劑量復方苦參聯合IL-2較常規劑量復方苦參聯合IL-2治療MPE的近期療效及生存質量均明顯提高。

苦參；白細胞介素-2；胸腔積液，惡性

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是惡性腫瘤晚期的常見并發癥之一，主要由于惡性腫瘤胸膜轉移或原發于胸膜的惡性腫瘤所致。其中男性常見于肺癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤；女性常見于乳腺癌、生殖系統腫瘤、肺癌、淋巴瘤。病理類型以轉移性腺癌最為常見[1]。其生長迅速，難以控制，因胸腔積液量不同引起不同程度的胸悶、胸痛、呼吸困難、肺不張、縱隔偏移，如不能有效地控制胸腔積液，將引起患者呼吸、循環功能障礙，嚴重影響其生存質量甚至危及生命。因而，積極治療和控制MPE，可減輕患者的痛苦，提高患者的生存質量，延長生命。復方苦參聯合白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)治療MPE已有報道[2-3]。本研究采用大劑量復方苦參聯合IL-2治療MPE效果明顯，且不良反應較少，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院腫瘤血液科2014年3月至2015年9月收治的MPE患者46例，原發性腫瘤：肺癌32例，乳腺癌7例，淋巴瘤4例，胃食管癌3例。納入標準：(1) 均經病理學或組織學診斷為惡性腫瘤伴胸腔積液；(2)合并中大量胸腔積液(積液量根據胸部X線片判定，積液在第2前肋下緣以上為大量，第5前肋下緣以下為少量，二者之間為中量)；(3)年齡在18～80歲；(4) KPS評分大于50分，預計存活期大于3個月；(5) 心、肝、腎功能及血常規指標均正常，無重要器官功能障礙；(6) 治療前2周均未使用化療藥物；(7) 既往未進行過胸腔灌注治療。將46例患者分為觀察組和對照組，每組23例。觀察組：男15例，女8例；年齡38歲～71歲，平均(60.30±6.90)歲；KPS評分為(65.20±6.70)分。對照組：男14例，女9例；年齡41歲～70歲，平均(61.10±5.40)歲，KPS評分為(66.10±8.40)分。兩組患者的性別、年齡、KPS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。在治療前與患者及家屬充分溝通其可能的并發癥及不良反應，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 經胸腔B超和體檢定位，選擇最佳穿刺點，按無菌操作原則，在局部麻醉下胸腔內置入中心靜脈導管，外接引流袋，調節引流速度，首次引流不超過800 mL，3 d內盡可能排凈胸腔積液，再次行胸腔B超確認，明確胸腔積液引流干凈后，對照組患者胸腔內注入復方苦參注射液15 mL加生理鹽水20 mL、注射用IL-2 300萬U、生理鹽水20 mL、2%利多卡因5 mL、地塞米松5 mg；觀察組除胸腔內注入復方苦參注射液45 mL外，其他藥物及劑量與對照組相同。注射藥物完畢后關閉胸腔引流管。注射藥物后2 h內要求患者每15分鐘變換1次體位，使藥物充分與胸膜接觸，48 h后開放引流管引流，每周1次，連續3周。給藥當天兩組患者均給予甲氧氯普胺20 mg止吐，以減輕消化道不良反應。治療1個月后評價療效及生存質量。

1.2.2 評價指標

1.2.2.1 近期療效 根據WHO規定的標準進行癌性積液療效評價。根據B超或胸部X線片等影像學檢查手段在治療4周后進行評價。(1)完全緩解(CR)：積液消失至少維持4周以上；(2)部分緩解(PR)：積液量顯著減少，至少50%以上，并維持4周以上；(3)穩定(SD)：積液減少不足50%，癥狀部分緩解；(4)進展(PD)：胸腔積液無減少或出現增加，需要再次抽液。CR+PR為有效(RR)，有效率(%)為(CR+PR)例數/總例數×100%。有效者應1個月后再檢查確認。

1.2.2.2 不良反應評價 按照美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標準(NCI-CTC)3.0版的分級標準評價，分為0～Ⅳ共5級。

1.2.2.3 生存質量評定 按照KPS評分標準，在治療前及治療后4周進行評價，治療前后評分差值增加10分以上者為改善，減少10分以上者為降低，增加或減少未超過10分者為穩定。改善為有效，穩定+降低為無效。

2 結 果

2.1 兩組患者治療后近期療效比較 治療1個月后，觀察組近期有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%),n=23]

a:P<0.05，與對照組比較。

2.2 兩組患者治療后不良反應比較 兩組患者經胸腔注射藥物治療后，主要的不良反應為發熱、胸痛及胃腸道反應，僅有小部分患者出現骨髓抑制、肝腎功能不全。僅胸痛在觀察組中的發生率高于對照組(P<0.05)。兩組患者其余不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應比較(n,n=23)

2.3 兩組患者治療前、后生存質量比較 兩組患者經治療1個月后，KPS評分均有不同程度的提高，與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)；且觀察組治療后KPS評分明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組患者在治療后，生活狀態改善的有效率亦高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療前、后生存質量比較，見表3、4。

表3 兩組患者治療前、后KPS評分比較(n=23，分)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較。

表4 兩組患者生存質量比較[n(%),n=23]

a：P<0.05，與對照組比較。

3 討 論

MPE是惡性腫瘤晚期發生胸膜轉移或原發性胸膜腫瘤所致的胸腔積液，是晚期惡性腫瘤患者常見的并發癥之一，其嚴重影響患者的生存質量。目前認為MPE主要產生機制如下：(1)淋巴、血管回流受阻；(2)毛細血管通透性增加；(3)低蛋白血癥所致漏出性胸腔積液；(4)腫瘤細胞分泌或釋放蛋白因子；(5)癌栓脫落引起肺栓塞可引起胸腔積液；(6)胸膜分泌血管內皮生長因子(VEGF)明顯增加[4]。從治療方法上看，局部治療聯合全身化療是目前最常用且最為有效的方法[5]。但全身化療僅對小部分較為敏感的腫瘤(如小細胞肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌等)所致的胸腔積液有效，絕大部分MPE需胸腔內局部治療。目前胸腔內治療MPE的常用方案為：(1)硬化劑；(2)化療藥物；(3)生物制劑；(4)中藥制劑。硬化劑因可引起劇烈的胸痛、高熱等反應，臨床上很少應用，化療藥物的使用能部分控制MPE，但因其嚴重的不良反應，導致臨床上部分腫瘤晚期患者，不能耐受全身化療甚至局部化療，故對這部分患者其治療應在中醫中藥和生物制劑領域進行研究[6-8]，以期探索療效可靠且不良反應較小的治療手段。

復方苦參注射液是從中藥苦參、白土苓中提取精制而成的中藥制劑，主要成分為苦參堿、氧化苦參堿等[9]。它可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖，并對腫瘤細胞具有直接殺傷作用，同時，苦參堿及氧化苦參堿還具有誘導腫瘤分化和凋亡的作用。IL-2可以刺激患者體內的T細胞增殖，促使自然殺傷細胞活化，提高患者的免疫力，具有抗病毒和抗腫瘤的作用[10]，且漿膜腔局部應用IL-2不僅可提高其在腫瘤部位的相對濃度，其注入胸膜腔后還可產生非特異性炎癥，使胸膜增厚粘連，減少積液滲出，能夠更為直接有效地治療漿膜腔積液。胸腔置管引流術能持續對胸腔積液進行引流，引流效果好，對患者創傷小，能反復多次給藥，從而減少反復胸腔穿刺導致的損傷和感染，有利于控制引流的速度，與傳統的穿刺術相比有較明顯的優勢。基于上述理論結果，有學者在臨床工作中使用復方苦參聯合IL-2治療MPE,取得了一定的效果[11]。湯艷麗等[12]將復方苦參與IL-2聯合用于治療MPE，其臨床有效率高于順鉑組，不良反應發生率低于順鉑組。胡代菊等[13]發現復方苦參、IL-2及α-干擾素兩兩聯合輔助治療肺癌胸腔積液效果肯定，其中以復方苦參聯合IL-2或α-干擾素效果最佳。

但上述研究復方苦參的劑量均為常規劑量，未見有大劑量苦參胸腔內注射的報道。中成藥相較于MPE其他治療藥物來說，最大的優勢就在于不良作用小，治療窗廣。經查閱文獻發現，邵宏敏等[14]曾使用大劑量復方苦參每次40～80 mL治療晚期腫瘤，取得了較好的療效，而未見明顯不良反應。故本研究在上述基礎上，將大劑量復方苦參每次45 mL聯合IL-2用于MPE的治療，其目的在于減輕惡性腫瘤晚期患者痛苦，改善患者生存質量及延長生存期。本研究發現，將復方苦參劑量增加后，近期療效及KPS評分提高，與常規劑量相比差異有統計學意義(P<0.05)。本研究兩組患者主要不良反應為發熱、胸痛、消化道反應，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級不良反應較少，僅胸痛的發生率兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，以輕中度胸痛為主，給予對癥處理后緩解，兩組中無1例患者因不良反應中途退出治療。上述結果表明，大劑量復方苦參聯合IL-2治療MPE有協同疊加作用，且具有良好的耐受性和安全性，值得臨床推廣。

綜上所述，采用大劑量復方苦參注射液聯合IL-2治療MPE療效確切、耐受性好，不良反應較少，尤其適合一般情況較差的晚期腫瘤患者，同時也為臨床其他治療如全身化療、放療等贏得時間，從而提高腫瘤綜合治療的療效。但是由于本研究周期較短，觀察終點以近期療效為主，研究病例較少，有一定的局限性，尚有待于進一步開展大樣本多中心的前瞻性研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.030

重慶市衛生計生委員會醫學科研項目(20142180)。 作者簡介：盧前微(1982-)，主治醫師，碩士研究生，主要從事惡性血液腫瘤基礎及臨床研究。△

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