手術與擬鈣劑治療難治性SHPT的短期療效比較

楊鎮瑋，白 超，羅 軍

(新疆醫科大學第一附屬醫院血管甲狀腺外科，烏魯木齊 830054 )

手術與擬鈣劑治療難治性SHPT的短期療效比較

楊鎮瑋，白 超，羅 軍△

(新疆醫科大學第一附屬醫院血管甲狀腺外科，烏魯木齊 830054 )

[摘要] 目的 探討甲狀旁腺全切術(t-PTX)與擬鈣劑治療難治性繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)的短期療效。方法 對2012年1月至2015年9月該院收治的118例難治性SHPT患者的臨床資料進行回顧性分析，根據治療方法不同將118例患者分為A(行沖擊治療效果不佳后常規內科治療，n=62)、B(行t-PTX治療，n=26)、C(口服擬鈣劑治療，n=30)3組，所有患者均進行常規內科治療。3組患者均完成第0、1天及1、3、6個月的鈣、磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素(iPTH)隨訪。結果 3組患者性別、年齡、透析時間和第0天鈣、磷、鈣磷乘積及iPTH水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。A、B、C 3組患者疼痛緩解率分別為0、92.31%、60.00%；與A組比較，B、C組磷、鈣磷乘積、iPTH在處理后各時點均明顯降低(P<0.01)；與C組比較，B組的鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH在處理后各時點均明顯減少(P<0.05)。結論 對于難治性SHPT能耐受外科手術的患者應首選t-PTX治療；而口服擬鈣劑治療為難治性SHPT患者提供了非手術治療的可能。

繼發性甲狀旁腺功能亢進；甲狀旁腺全切除術；擬鈣劑

隨著血液透析技術的發展，慢性腎臟病患者的生存時間明顯延長，并發癥也逐漸增多，很多并發癥影響了透析患者的生活質量甚至威脅生命。繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎衰竭患者常見的一種嚴重并發癥，此類患者在臨床上多表現為骨痛、骨骼畸形，一般下肢優先發生并較上肢嚴重，嚴重者可出現下肢活動困難甚至身高降低，另伴有皮膚瘙癢、貧血、胃腸道癥狀如厭食、消化性潰瘍、泌尿系結石等；導致患者全因死亡和心血管死亡明顯增加，嚴重影響患者生活質量[1]。SHPT患者需盡早干預，在慢性腎臟疾病3期就應該定期監測血鈣、血磷、血清全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平，必要時予以補鈣、活性維生素D、降磷等常規內科治療[2]。活性維生素D沖擊治療方法：iPTH 300～500 pg/mL，每次1～2 μg，每天1次，療程2周；iPTH 500～1 000 pg/mL，每次2～4 μg，每天1次，療程2周；iPTH>1 000 pg/mL，每次4～5 μg，每天1次，療程2周。多數SHPT患者通過常規內科治療可以有效控制疾病發展，但部分患者因治療不恰當、持續性高血磷癥等，使疾病發展為難治性SHPT，對于難治性SHPT患者往往需要進一步治療。

從病理學角度分析，甲狀旁腺細胞增生的變化早期呈彌漫性增生，隨著病情進展逐漸發展到結節性增生，最后到腺瘤樣改變；彌漫性增生是由多克隆細胞增生所致，生長速度慢，藥物治療有效。隨著病程的進展，甲狀旁腺細胞上的維生素D受體表達減少，促使甲狀旁腺呈結節狀增生和腺瘤樣改變。當甲狀旁腺細胞發展為類腫瘤樣單克隆細胞增生時，反饋調節對甲狀旁腺細胞已無效，多具有自主分泌iPTH功能，對活性維生素D藥物治療產生抵抗，這一階段即為難治性SHPT，通常需要擬鈣劑或甲狀旁腺全切術(total parathyroidectomy，t-PTX)治療。

西那卡塞，作為超敏Ca2+激動劑，其作用機制與Ca2+不同，Ca2+結合甲狀旁腺鈣受體細胞外結構域，降低甲狀旁腺功能，從而抑制PTH分泌[3]；而西那卡塞通過結合至甲狀旁腺細胞表面鈣敏感受體的跨膜域并轉移擬鈣信號至細胞中，從而抑制PTH分泌，同時可降低鈣、磷及鈣磷乘積。行t-PTX治療也可降低SHPT患者術后鈣、磷、鈣磷乘積及iPTH水平，可延長SHPT患者的生存時間，同時也可改善患者的臨床癥狀及生活質量[4-5]。作者將本院2012年1月至2015年9月收治的118例難治性SHPT患者的診治情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2015年9月本院收治的難治性SHPT患者118例，將其按治療方式的不同分為A、B、C 3組。A組(n=62)：其中男35例，女27例，平均年齡(49.88±15.22)歲；在常規內科治療基礎上行骨化三醇沖擊治療、降磷治療均效果不佳，隨訪6個月內未行t-PTX和口服西納卡塞的患者。B組(n=26)：其中男12例，女14例，平均年齡(50.42±14.16)歲；行t-PTX治療。C組(n=30)：其中男19例，女11例，平均年齡(49.40±14.62)歲；行口服西納卡塞治療。118例患者均為維持性血液透析患者，均有不同程度的骨痛、關節痛、肌痛、皮膚瘙癢、泌尿系結石等癥狀，平均血液透析時間(82.55±31.50)個月。病例選擇標準參考2013年中華醫學會慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導[6]，針對長期維持性血液透析并常規治療無效的難治性SHPT患者符合以下5點：(1)持續血清iPTH≥800 ng/L；(2)持續血清iPTH<800 ng/L，但合并嚴重的臨床癥狀，如骨痛、骨骼畸形、骨折(或骨折高危風險)及尿毒癥小動脈病等，需要盡快抑制骨病快速發展，以免帶來惡性后果；(3)甲狀旁腺核素掃描(ECT)、增強CT、B超等影像學檢查證實甲狀旁腺功能亢進及腫大；(4)均經過骨化三醇沖擊治療和降磷治療，未能改善臨床癥狀和達到目標值，并持續性高血鈣和(或)高血磷(目標值為iPTH 80～240 ng/L)；(5)無嚴重心、肝、肺等臟器功能不全。根據118例患者的臨床癥狀、體征、實驗室檢查和影像學表現均診斷為難治性SHPT。

1.2 方法

1.2.1 A組治療方法 該組患者均接受常規內科治療。常規內科治療具體包括低磷飲食、充分的血液透析或腹膜透析、規律注射促紅素和降壓等對癥支持治療。該組全部患者均建議進一步治療，但該組患者因家庭經濟無法長期負擔西那卡塞，并且顧慮手術風險大而不愿接受t-PTX治療，所以該組62例患者在隨訪6個月內未行t-PTX治療和口服西那卡塞治療。

1.2.2 B組治療方法 (1)術前準備：患者入院后常規進行血常規、尿常規、便常規、生化、凝血、胸片、心電圖和心彩超等術前相關檢查，評價患者的心肺功能可以耐受全麻手術。術前嚴格控制體質量、充分透析。術前1 d進行1次無肝素血液透析。(2)手術方式：患者均行t-PTX，于全身麻醉下在胸骨柄上2 cm處取橫弧形切口，逐層切開，游離上下皮瓣后,在中線處縱形分開頸前肌群，離斷甲狀腺中靜脈，向內側翻起甲狀腺組織，按術前定位檢查并結合術中仔細探查甲狀腺背側，將探查到的甲狀旁腺與包膜完整切除，術中送快速病理檢查。每例患者術前均明確有4枚甲狀旁腺組織功能亢進。術中、術后病理均證實切除了4枚甲狀旁腺組織。(3)術后處理：患者在術后每日監測血鈣水平1～2次，直到血鈣水平達到穩定狀態；如果血鈣水平低于1.75 mmol/L，即開始以1～2 mg·kg-1·h-1的速度注射葡萄糖酸鈣，當血中Ca2+水平達到1.75 ～2.25 mmol/L且保持穩定后，逐漸減少鈣劑的注射劑量；患者可以口服藥物后，給予鈣爾奇每次1～2 g，每天3次，同時給予骨化三醇每次0.25～0.5 μg，每天3次。根據患者的血鈣水平調整到合適的劑量；如果患者術前口服磷結合劑治療，則根據血磷的水平停藥或減量。

1.2.3 C組治療方法 口服鹽酸西那卡塞，應充分根據患者iPTH及血清鈣離子濃度([Ca2+]i)調整劑量。(1)根據iPTH調整劑量：初始劑量為成人每天1次口服鹽酸西那卡塞25 mg，整片吞服。無低血鈣患者將劑量適當調整至每日1次25～75 mg口服。如iPTH仍未改善，可按每天1次100 mg的上限劑量口服。增量時，增量幅度不超過25 mg，增量間隔在3周以上。(2)根據[Ca2+]i調整服藥劑量：在服藥前，應確定患者血清Ca2+>2.25 mmol/L后開始應用，并持續監測血清[Ca2+]i。在初期給藥階段及劑量調整階段需每周測定1次，維持期需2周測定1次以上血清[Ca2+]i。為了正確判斷藥物的有效性和安全性，每次測定血清[Ca2+]i均應在服藥前進行。當血清清蛋白低于40 g/L時，應采用校正鈣作為觀察指標。血清Ca2+<2.1 mmol/L時，原則上不增加西那卡塞的給藥劑量，并可根據臨床情況減少用量；如血清[Ca2+]i低于1.9 mmol/L，應立即停藥。發生以上低鈣血癥時可考慮使用鈣劑或維生素D制劑提高血清[Ca2+]i，同時應每周測定1次以上血清[Ca2+]i，并行心電圖檢查，監測Q-T間期變化情況，直至血清Ca2+恢復至2.1 mmol/L以上后才可考慮重新開始給藥或增加給藥劑量。重新開始給藥時，給藥劑量應從停藥前劑量或更低劑量開始。(3)服藥情況：30例患者中25例口服25 mg，每天 1次；其中20例給予口服鈣劑和維生素D制劑。5例口服25 mg，每天1次，1個月后改為50 mg，每天1次。

1.2.4 觀察指標 根據中華醫學會腎臟病學會2013年指南：慢性腎臟病血清鈣、磷的檢測頻率為1～3個月1次，血清全段iPTH檢測頻率為3～6個月1次[6]。分別記錄3組患者在行手術治療和服藥的第0(A組為入組當天，B組為入組后手術前1 d，C組為服用西那卡塞前1 d)、1天及1、3、6個月的血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、血清全段iPTH。并觀察患者疼痛的改善情況、并發癥發生情況。

2 結 果

2.1 3組患者檢驗結果比較 3組性別、年齡、透析時間和第0天鈣、磷、鈣磷乘積及iPTH水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH在A組各時點間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。與A組比較，B、C組磷、鈣磷乘積、iPTH在處理后各時點均明顯降低(P<0.01)；A、C組的鈣在處理后各時點比較差異無統計學意義(P>0.05)；與C組比較，B組的鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH在處理后各時點均明顯減少(P<0.05)，見表2。

表1 3組患者第0天各項指標比較

表2 3組患者處理后各時間點鈣、磷等指標比較

a：P<0.01，與A組比較；b：P<0.05，與C組比較。

2.2 3組患者臨床癥狀改善及并發癥比較 A、B、C組疼痛緩解率分別為0、92.31%、60.00%；A組疼痛癥狀逐漸加重，無改善患者，6月內疼痛加重率為16.13%(10/62)，B組疼痛癥狀無改善2例(7.69%)，C組疼痛癥狀無改善11例(36.67%)，見表3。A組患者無聲音嘶啞、飲食嗆咳、手足麻木、抽搐癥狀，有2例(3.23%)患者在6個月期間發生自發性骨折，1例(1.61%)發生泌尿系結石；B組無聲音嘶啞、飲食嗆咳癥狀，術后均嚴格補鈣治療，無手足麻木、抽搐癥狀；C組無聲音嘶啞、飲食嗆咳及低鈣抽搐癥狀，2例(6.67%)患者間斷出現手足麻木感。3組患者均無SHPT復發。

表3 3組患者疼痛改善比較[n(%)]

a：P<0.01，與A組比較；b：P<0.05，與C組比較。

3 討 論

難治性SHPT在維持性血液透析患者中發病率較高，國內外報道約占透析患者的15%～28%[7]。A組大部分患者因家庭經濟無法長期負擔西那卡塞，或因顧慮手術風險大而不愿行手術治療。部分患者iPTH持續上升，臨床癥狀逐漸加重。

西那卡塞是惟一降鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH的藥物[8]。本研究顯示，西那卡塞能顯著降低磷、鈣磷乘積和iPTH。大部分患者服藥后聯合碳酸鈣和蓋三淳一同服用，對患者服藥后血清鈣離子的影響導致該研究不能顯示出血清鈣子在患者服藥后的真正水平。相關研究顯示，降低西那卡塞的劑量，適量增加鈣劑，可以更好的治療SHPT患者[9]。在擬鈣劑發明后手術治療率有所下降，但手術相對于藥物治療具有更確切的療效及相對低廉的費用[10]。西納卡塞對難治性SHPT患者臨床癥狀仍有一定改善作用，所以西那卡塞可使很多患者免除了行t-PTX的風險[11]。有研究認為擬鈣劑無明顯降低死亡的風險或專業心血管事件的患者血液透析與溫和嚴重的SHPT[12-13]。還有研究認為服用西那卡塞治療的患者的死亡率明顯下降[14-15]。盡管藥物治療得以發展，但是對于許多尿毒癥患者外科途徑仍是一種必要手段[16]。

SHPT手術目前臨床上多采用3種術式：t-PTX+自體移植術(tPTX+AT)，甲狀旁腺次全切除術(sPTX)，tPTX不移植，每種術式都有各自的特點，孰優孰劣國內、國外文獻仍爭議[12]，但t-PTX治療已經被證實可提高血液透析患者的生存時間，同時也可改善患者的臨床癥狀及生活質量。t-PTX不僅可以迅速降低血清iPTH水平，而且可以快速緩解骨痛癥狀。鈣、iPTH干預后B組較C組顯著減少，可反映手術對鈣、iPTH的改善明顯優于西那卡塞。在控制iPTH和鈣磷乘積方面外科手術要優于西那卡塞[16-17]。

對于鈣磷乘積而言，乘積大于40時鈣和磷以骨鹽新城沉積于骨組織，若鈣磷乘積小于35則妨礙骨的鈣化，甚至可使骨鹽溶解，所以鈣磷乘積在一定程度上能反映全身骨鹽狀態[18]。對于慢性腎臟病終末期患者，建議分別對血清鈣和磷的水平進行評估，指導臨床治療，而不以鈣磷乘積的結果指導臨床[6]。

綜上所述，t-PTX在緩解SHPT患者的臨床癥狀及改善實驗室指標均比服用西那卡塞更加有效。如能耐受t-PTX的患者首選手術治療。西那卡塞對于部分患者可免除行t-PTX的風險。對于難治性SHPT患者，根據實際情況選擇合適的治療方案，對患者的預后更有幫助。同時，早期口服藥物或手術治療對SHPT患者預后均有改善，該研究仍需進一步隨訪患者，以對SHPT患者后期生活質量及疾病終點的進一步了解。

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Comparison of short term curative effects between operation and oral cinacalcet for treating refractory secondary hyperparathyroidism

YangZhenwei,BaiChao,LuoJun△

(DepartmentofVascularThyroidSurgery,FirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumchi,Xinjiang830054,China)

[Abstract] Objective To study the short-term curative effect of total parathyroidectomy (t-PTX) and cinacalcet therapy for treating refractory secondary hyperparathyroidism (SHPT).Methods The clinical data of 118 patients with refractory SHPT admitted in our hospital from January 2012 to September 2015 were retrospectively analyzed,and according to different therapeutic methods the patients were divided into the group A (receiving the conventional medical treatment after poor effect by the impact therapy,n=62),B(performing t-PTX,n=26) and C (oral cinacalcet,n=30).All patients were given the conventional medical treatment.The calcium,phosphorus and calcium-phosphorus product,and parathyroid hormone (iPTH) follow-up on 0,1 d,and at 1,3,6 months was finished in 3 groups.Results The gender,age,dialysis time,calcium,phosphorus,calcium-phosphorus product and iPTH level on 1 d had no statistically significant difference among 3 groups(P>0.05).the pain relief rates of the group A,B and C were 0,92.31% and 60.00% respectively;compared with the group A,phosphorus,calcium-phosphorus product and iPTH at various time points after processing in the group B and C were significantly decreased(P<0.01);compared with the group C,calcium,phosphorus,calcium-phosphorus product and iPTH at various time points after processing in the group B were significantly reduced(P<0.05).Conclusion If the patients with refractory SHPT are tolerable for surgery,t-PTX therapy should be taken as the first choice;oral cinacalcet treatment provides the possibility of non-operative therapy for the patients with refractory SHPT.

secondary hyperparathyroidism;total parathyroidectomy;cinacalcet

楊鎮瑋(1991-)，碩士研究生，主要從事血管和甲狀腺疾病的診治研究。△

，E-mail:504013131@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.021

R653

A

1671-8348(2017)09-1214-03

2016-09-04

2016-11-09)

論著·臨床研究