胸部腫瘤放療后行立體定向放療的療效及毒性

溫寧笑，余曉龍，王 妍，吳曉玲，袁紅梅

(武警江西總隊醫(yī)院腫瘤科，南昌 330030)

胸部腫瘤放療后行立體定向放療的療效及毒性

溫寧笑，余曉龍，王 妍，吳曉玲，袁紅梅△

(武警江西總隊醫(yī)院腫瘤科，南昌 330030)

[摘要] 目的 探討胸部腫瘤既往放療后應用立體定向放射治療(SRT)再次治療的療效及安全性。方法 選擇2012年7月至2014年11月該院收治的38例既往胸部曾接受常規(guī)放射治療后再接受SRT的患者，治療靶區(qū)包括肺部局部原發(fā)灶、復發(fā)灶、肺轉(zhuǎn)移瘤。結(jié)果 既往放療的中位劑量是48 Gy(30～56 Gy)，再接受SRT的中位生物學等效劑量(α/β=10.0，BED10)是62 Gy(39～72 Gy)。中位隨訪時間12.30月；1、2年局部無進展生存率(LPFS)分別76.32%和63.16%；中位無復發(fā)時間(RFS)和總生存時間(OS)為13.20、21.00個月。2、3級肺毒性分別為15.79%、7.89%。其他2～4級不良反應包括胸痛15.79%、乏力18.42%、皮膚損害2.63%，無5級毒性損害。結(jié)論 SRT能安全、有效地應用于既往接受胸部放療的患者。

胸部腫瘤；放射外科手術(shù)；治療結(jié)果；毒性作用

胸部腫瘤放射治療后，胸部出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移時行再放射治療，在臨床上不作為常規(guī)治療方案，主要考慮再放療給肺組織帶來的再次損害。我國肺癌在惡性腫瘤發(fā)病率中居于首位，61%肺癌患者接受放療。雖然大部分肺癌患者復發(fā)是全身性的，但是給予腫瘤的局部控制治療后，患者仍可以從中獲益。Ⅲ期的非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受了放化療后，存在25%局部治療失敗風險。此外，肺部腫瘤通常由其他腫瘤轉(zhuǎn)移而來，給予肺部局部治療可以減輕臨床癥狀。既往接受常規(guī)放療后肺癌局部復發(fā)再行胸部放射治療，可使患者局部控制及生存時間延長[1-2]。體部立體定向放射治療(SRT)是有效的重復治療方式，由于靶區(qū)高劑量照射，周圍正常組織劑量低。SRT是腫瘤治療高精度放射技術(shù)，在早期NSCLC、胰腺癌、肝腫瘤、前列腺癌等治療的臨床結(jié)果都表現(xiàn)出了優(yōu)異的局部控制和良好的生存結(jié)果[3]。而SRT呈現(xiàn)出高度的有效性及對肺的低損害，特別是早期肺癌[4-5]，包括肺轉(zhuǎn)移瘤[6]。本研究對38例曾經(jīng)接受常規(guī)放射治療后，因復發(fā)或轉(zhuǎn)移再行SRT的患者，綜合多因素重點分析臨床結(jié)果和毒性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年7月至2014年11月因胸部腫瘤常規(guī)放療，后因胸部復發(fā)或轉(zhuǎn)移再行SRT治療的患者38例，其中男20例，女18例；年齡41～86歲，中位72歲；KPS評分60～90分，平均80分；23例(60.53%)既往合并肺部其他并發(fā)癥。28例(73.68%)有吸煙史，慢性肺阻塞性疾病(COPD) 22例(57.89%)；接受SRT中19例為原發(fā)性肺癌(Ⅰ～Ⅱ期16例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例)，其中16例為復發(fā)性肺癌(13例局部復發(fā)，3例遠處轉(zhuǎn)移)，3例為其他部位轉(zhuǎn)移。38例入組患者中，NSCLC 28例，小細胞肺癌6例，食管癌2例，間皮瘤1例，乳腺癌1例。NSCLC接受手術(shù)治療3例、姑息治療6例。中位治療間隔時間38個月(1.80～160.00個月)，應用普通放療2D技術(shù)10例，三維適形13例，調(diào)強放療15例；前期放療劑量為30～56 Gy，中位48 Gy；有胸部手術(shù)史者19例(50.00%)，有化療史者21例(55.26%)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者取仰臥位在立體定位架上，真空負壓袋固定。行層厚為5 mm的CT增強掃描數(shù)據(jù)輸入治療計劃系統(tǒng)。根據(jù)影像勾畫大體腫瘤體積(GTV)確定靶區(qū)范圍，臨床靶區(qū)(CTV)外擴2～3 mm，計劃靶區(qū)(PTV)外擴3 mm。SRT治療計劃通過實時治療計劃系統(tǒng)制訂治療計劃，需按劑量體積直方圖(dose-volume histograms，DVH)和等劑量曲線綜合評估。以50%～70%劑量曲線包繞95%PTV，限制正常組織劑量；脊髓最大劑量點小于或等于30 Gy，食管最大劑量點小于50 Gy，全肺V20<25%，心臟平均受量小于或等于35 Gy。SRT方案采用3.50～6.00 Gy/次，每天1次，每周5次，共8～13次，總劑量36～56 Gy，中位生物學等效劑量(α/β=10.0，BED10)是62 Gy(39～72 Gy)。22例(57.89%)患者的重疊高劑量線定為50%包繞前期放療區(qū)域，前期放療重疊再SRT的區(qū)域少于未重疊的區(qū)域，SRT的平均PTV體積是67 cc(17～473 cc)，21例重疊照射區(qū)域平均PTV是117 cc(20～473 cc),17例未重疊的45 cc(17～197 cc)。

表1 38例患者治療后LPFS、RFS、OS相關(guān)因素的單變量分析

1.2.2 評價方法 記錄38例患者的資料，回顧疾病特征、既往常規(guī)放療的劑量范圍、SRT的劑量范圍、結(jié)束治療時間到局部復發(fā)的時間、生存時間及毒性。患者臨床評估時間在接受SRT治療后1個月或每3個月行胸部CT檢查。主要終點是局部無疾病進展時間(LPFS)和毒性。LPFS是指SRT后至局部疾病進展時間，無進展是最后一次隨訪時間；局部進展是指SRT區(qū)域內(nèi)再次增大。肺毒性包括呼吸困難、缺氧、咳嗽及肺炎，依據(jù)CTCAE v4.0分級。肺毒性相關(guān)因素分析， 6個月之內(nèi)出現(xiàn)肺毒性情況為二層終點。所有入組病例中6例未出現(xiàn)毒性，未到6個月就排除了。次要終點包括無復發(fā)時間(RFS)及總生存期(OS)。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0 統(tǒng)計軟件，采用Kaplan-Meier法根據(jù)LPFS、RFS、OS結(jié)果，COX分析模式計算每個終點相關(guān)因素。在此研究范圍除去終點還包括的臨床特點和大概區(qū)間(如RT和SRT的時間，KPS，PTV范圍)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 局部控制及生存時間 平均隨訪時間12.30個月(1.60～32.00個月)，獲得1年LPFS為76.32%(29/38)，2年為63.16%(24/38)，獲得中位RFS、OS分別為13.20、21.00個月。應用單變量分析前期未重疊放療區(qū)域風險比(HR=0.12，P=0.03)。二者時間前期放療與SRT間隔時間平均大于36個月(HR=0.23，P=0.05)，PTV<75 cc(HR=0.10，P=0.04)，KPS≥80分(HR=0.18，P=0.04)則得到更長的LPFS(表1)。PTV<75 cc患者的RFS、OS延長(HR=0.32、0.29，P=0.04、0.01)，KPS≥80分(HR=0.13，P=0.00)患者OS延長。

2.2 不良反應 9例患者(23.68%)出現(xiàn)肺毒性(包括呼吸困難、缺氧、咳嗽、肺炎)其中2級6例(15.79%)，3級3例(7.89%)；發(fā)病的中位時間為3個月(1～6個月)。無明確標準來評價劑量范圍和重疊放療區(qū)域體積對肺毒性的影響，只有2級以下、大于等于2級以上的區(qū)別。其中17例未重疊原放療區(qū)域再行SRT有8例，2級6例，治療有效2例，其余4例中有2例COPD未能控制，1例患者由于疾病進展出現(xiàn)咯血，1例在SRT后迅速出現(xiàn)惡性胸腔積液，給予氧療等對癥治療6個月后好轉(zhuǎn)。21例重疊接受放療再行SRT患者1例出現(xiàn)2級呼吸困難，無3級以上的肺部毒性，SRT對前期重疊接受放療的區(qū)域無明顯的肺毒性。所有患者出現(xiàn)其他2級以上毒性中有6例(15.79%)胸痛，2級4例，3級2例；乏力7例(18.42%)，2級6例，3級1例；皮膚毒性1例(2.63%)，為2級；未出現(xiàn)2級以上的臂叢神經(jīng)損害、食管毒性。未出現(xiàn)其他4～5級毒性事件。

3 討 論

肺部存在原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶時，局部治療方式有限，傳統(tǒng)放療是重要的手段，既往放療后也可以從再次放療中獲益[7]。SRT是非常有益及有效的治療手段，研究顯示早期肺癌及肺轉(zhuǎn)移瘤接受適形SRT的2年局部控制率分別約92%、75%，2年總生存率76%、53%[8]。即使分期為T3、T4N0M0的NSCLC，應用SRT的2年局部控制率也能達到91%、68%，2年總生存率分別為57%、69%為[9]。有研究顯示，肺癌既往放療后胸部復發(fā)或轉(zhuǎn)移，再行SRT后患者可獲益[10]。胸部腫瘤接受傳統(tǒng)放療后再接受SRT的局部控制率約65%～95%，再放療也未發(fā)生嚴重不良反應[11]。本研究對38例前期接受過傳統(tǒng)的胸部放療后再行不同區(qū)域方案的SRT，由于再次放療后會增加毒性，導致放療劑量受限，結(jié)果顯示在可耐受的劑量范圍內(nèi)，提高了局部控制率。本研究的2年局部控制率63.16%，低于kelly等[12]研究結(jié)果的92%，可能由于放療在SRT高劑量區(qū)與前期放療選擇較低的BED10作為重疊治療。本研究在曾放療區(qū)域再行SRT后1、2年的局部控制率分別為76.32%、63.16%。有研究報道，胸部采取傳統(tǒng)放療再適形放療結(jié)果1、2年局部控制率分別為51%、42%[13]，Telly等[12]報道1年局部控制率為65.5%。本研究的總生存時間21.00個月，與文獻[13-14]報道平均時間為21～26個月相近。

雖然本研究結(jié)果中重疊靶區(qū)放療積極結(jié)果大多數(shù)不清楚，但選擇SRT方式有益臨床。除生物效益外，其他因素也可以提高復發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤的LPFS；應用單變量分析了解，組織類型(復發(fā)、轉(zhuǎn)移)、未重疊放療區(qū)的、長的間隔治療治療時間(RT與SRT)及更小的PTV體積與RFS相關(guān)。來源于不同的組織類型、PTV體積、KPS與OS相關(guān)，其中部分因素之間具有相關(guān)性，也可能某個因素比其他更重要的，需要更大的入組人數(shù)決定其各因素間的相關(guān)性。SRT再放療可以延長LDFS、RFS、OS，但是確切劑量需要進一步更大的樣本量進行研究。

與Trakul等[14]的報道相似，出現(xiàn)3級以上的肺部毒性非常少(5%)。有文獻報道，發(fā)生肺炎相關(guān)的3級以上毒性反應分別為28%，20.8%[12,15]，二者不同是由于劑量應用不同，在兩個研究中，其中72%～100%的患者接受50 Gy的4個靶區(qū)(BED10≥100 Gy)的治療，在本研究中22例(57.89%)患者接受邊緣處方劑量低于48 Gy，應用了不同處方劑量治療，目的是控制毒性。此外，本研究的中位治療間隔時間38個月長于其他研究(21～22個月)，可能主要原因的某個部分觀察不同。Liu等[15]確定了肺炎相關(guān)的風險因素值，包括ECOG評分、FEV1，V20的計劃，有無重疊放療。本研究中雖然計算了臨床數(shù)據(jù)及劑量參數(shù)，但是不能確定可能導致毒性出現(xiàn)的因素，可能與整個低的毒性相關(guān)，美國MD安德森腫瘤中心報道建議對于高風險毒性的患者采用低的治療劑量，進一步需要更多的研究來確定不同的靶區(qū)方案的風險利益比。

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Efficacy and toxicity of stereotactic radiotherapy after thoracic tumor radiotherapy

WenNingxiao,YuXiaolong,WangYan,WuXiaoling,YuanHongmei△

(DepartmentofOncology,HospitalofArmedPoliceForceJiangxiCorps,Nanchang,Jiangxi330030,China)

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of using stereotactic radiotherapy (SRT) technique for conducting re-therapy after thoracic tumor radiotherapy.Methods Thirty-eight patients with SRT after receiving thoracic conventional radiotherapy (RT) in our hospital from July 2012 to November 2014 were selected.The treatment target area included the lung local primary lesion,recurrent lesions and lung metastasis tumor.Results Median dose of previous RT was 48 Gy (30-56 Gy).Median biologically equivalent effective dose (alpha/beta=10.0，BED10) of receiving SRT was 62 Gy (39-72 Gy).Median follow up time was 12.30 months;1-,2-year local progression-free survival (LPFS) was 76.32% and 63.16% respectively.Median recurrence-free (RFS) and overall survival (OS) were 13.20 months and 21.00 months respectively.Grade 2 and 3 pulmonary toxicity was 15.79% and 7.89% respectively.Other grade 2-4 toxicities adverse reactions included chest pain (15.79%),fatigue (18.42%) and skin lesion(2.63%).No grade 5 toxic injury occurred.Conclusion SRT can be safely and effectively used in the patients previously receiving thoracic RT.

thoracic neoplasms;radiosurgery;treatment outcome;toxic actions

溫寧笑(1980-)，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事腫瘤內(nèi)科研究。△

，E-mail:909017373@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.014

R730.55

A

1671-8348(2017)09-1196-03

2016-09-07

2016-11-25)

論著·臨床研究