臭氧與透明質酸治療膝骨性關節炎安全性和有效性的Meta分析

胡炳炎,艾金偉，劉楚繁，陳 瓊，姚忠軍△

(1.十堰市太和醫院/湖北醫藥學院附屬醫院顯微骨科，湖北十堰 442000；2.湖北醫藥學院附屬襄陽醫院骨科，湖北襄陽 441000；3.湖北醫藥學院附屬襄陽醫院循證醫學中心，湖北襄陽 441000)

·循證醫學·

臭氧與透明質酸治療膝骨性關節炎安全性和有效性的Meta分析

胡炳炎1,艾金偉2,3，劉楚繁3，陳 瓊3，姚忠軍1△

(1.十堰市太和醫院/湖北醫藥學院附屬醫院顯微骨科，湖北十堰 442000；2.湖北醫藥學院附屬襄陽醫院骨科，湖北襄陽 441000；3.湖北醫藥學院附屬襄陽醫院循證醫學中心，湖北襄陽 441000)

[摘要] 目的 運用Meta分析的方法，比較臭氧(O3)與透明質酸(HA)治療膝骨性關節炎(KOA)的安全性和有效性。方法 系統檢索PubMed、Cochrane Library(2016年第1期)、Embase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang數據庫中相關臨床隨機對照試驗(RCT)，檢索時限為各數據庫建庫至2016年1月23日。兩名研究者獨立篩選文獻、提取數據，并行研究方法學質量評價。運用RevMan5.3和Stata13.0進行統計分析。結果 納入20個RCT，合計2 136例KOA患者。與HA治療KOA比較，O3治療有效率較高[比值比(OR)=2.78，P<0.01]；緩解疼痛效果更佳[治療后1、3、6個月：均數差(MD)=-0.25、-0.71、-1.70，均P<0.01]。二者并發癥比較差異無統計學意義(OR=0.84，P=0.56)。結論 當前證據顯示O3對KOA近期療效優于HA，安全性二者相當。

骨關節炎，膝；臭氧；透明質酸；Meta分析

膝骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)占全身各部位骨性關節炎的首位，是中老年人群膝關節常見病。它以關節軟骨破壞、軟骨下硬化或囊性變、軟骨內骨質增生及骨贅形成為特點，臨床癥狀上主要表現為關節腫痛、活動受限[1]。KOA的發病率隨年齡增長而上升，有研究報道40歲及以上人群發病率為10%～17%，60歲以上人群高達50%[2]。隨著人口老齡化，KOA成為威脅中老年人健康、影響生活質量的公眾健康問題，是僅次于心血管疾病的第二大致殘性疾病[3]。現主要治療方法有：物理療法、口服藥物、關節腔內注射及手術治療等。這些治療方法均不能改變KOA的病情進展，治療目的仍以延緩病情、緩解疼痛為主[4]。透明質酸(hyaluronic acid，HA)是由滑膜B型細胞和成纖維細胞產生并分泌到關節的高分子黏多糖，是軟骨基質主要成分，在關節內起到潤滑、減震、抑制炎癥等作用[5]。KOA患者膝關節內HA水平及分子量降低，炎性因子和氧自由基升高，使其生理功能減弱[6-7]。因此，KOA發病及癥狀與HA水平、分子量降低有關。大量臨床試驗表明，關節腔內補充外源性HA可以減少關節摩擦、緩解疼痛、增加關節活動度，并且外源性HA還可改善滑膜細胞局部微環境，促進內源性HA的合成[8-9]。該療法近期療效確切、安全性良好，是被多個臨床實踐指南推薦的治療措施[10-12]。臭氧(ozone，O3)是一種強氧化劑，具有抗炎、鎮痛、調節關節液滲透壓及酸堿度平衡等作用。關節腔內注射O3可促進關節軟骨修復，加速炎癥消退，使關節液、軟骨、滑膜代謝恢復良性循環[13]。O3制備容易，成本較低，已被廣泛運用于椎間盤突出癥、腰肌勞損及肩周炎等疾病的治療。多項臨床試驗表明O3對減輕疼痛、改善膝關節功能具有良好的效果，且無明顯并發癥[14-15]。然而它的安全性和有效性是否優于HA，現有研究結論存在較大爭議，并缺乏相應循證醫學證據。因此，本研究通過Meta分析方法，比較O3和HA關節腔內注射治療KOA的安全性和有效性，以期為KOA治療的臨床實踐提供科學依據。文章遵照國際系統評價和Meta分析優先報告條目(preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses，PRISMA)進行報告。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Pub Med、Cochrane Library(2016年第1期)、Embase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang數據庫檢索時限為各數據庫建庫至2016年1月23日的臨床隨機對照試驗(randomized clinical trial，RCT)。采用主題詞與自由詞結合的方式，英文檢索詞主要包括“Osteoarthritis,knee”、“Knee osteoarthritis”、“Knee osteoarthritides”、“Osteoarthritis of knee*”、“Knee OA”、“KOA”、“Ozone”、“Oxygen-ozone”、“O2-O3”、“O3”、 “Hyaluronic acid”、“Hyaluronan”、“Sodium hyaluronate”、“HA”等，中文檢索詞主要包括“骨性關節炎，膝”、“膝骨性關節炎”、“膝骨關節炎”、“膝關節炎”、“膝關節退行性變”、“臭氧”、“超氧”、“O3”、“透明質酸”、“玻璃酸鈉”等。并對納入文獻、綜述、相關Meta分析的參考文獻進行檢索。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入和排除標準 納入標準：均為KOA患者，(1)近1個月內反復膝關節疼痛；(2)X線片顯示關節間隙變窄，軟骨下硬化和(或)囊性變，關節緣骨贅形成；(3)關節液(至少2次)清亮，白細胞數小于2 000個/mL；(4)中老年患者(≥40歲)；(5)晨僵小于或等于3 min；(6)活動時有骨擦音。需同時滿足1、2或1、3、5、6或1、4、5、6條。Kellgren-Lawrence Ⅱ～Ⅲ級。同一研究不同治療措施組在年齡、性別、病程及病情嚴重程度上無明顯失衡，具有可比性。排除標準：(1)未報告結局指標觀察時間的文獻；(2) 重復發表的文獻；(3) 會議論文；(4) 數據錯誤或不全，聯系作者無果的研究。

1.2.2 干預措施 O3治療組為關節腔內注射O3，HA治療組為關節腔內注射HA作為對照。在治療期間除研究的干預措施外，停用其他有關輔助藥物。

1.2.3 結局指標 (1)有效率的評價標準：優為膝關節疼痛完全消失，活動自如，關節積液徹底消除；良為膝關節腫痛基本消失，活動基本不受限制，關節積液基本消除；可為膝關節腫痛減輕，關節積液較治療前減少，活動仍受限；差為治療后無任何好轉或癥狀加重。優、良、可定義為有效，差定義為無效。(2)疼痛緩解情況：以視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)方法進行評價。(3)安全性：比較兩種治療措施并發癥發生情況。

1.2.4 文獻篩選、資料提取 由兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧交由第三方裁定。提取內容主要包括：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、國家等；(2)研究對象的基本特征，包括病例組和對照組的人數、性別組成、平均年齡、KOA分級、干預措施具體細節；(3)研究設計類型和偏倚風險評價的關健要素；(4)研究所關注的結局指標和結果測量數據等。

1.2.5 納入研究的偏倚風險評價 納入研究偏倚風險評價運用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版RCT偏倚風險評估工具進行。評價條目包括：(1)隨機序列產生(選擇偏倚)；(2)分配隱藏(選擇偏倚)；(3)研究和受試者盲法(實施偏倚)；(4)結果評價者盲法(測量偏倚)；(5)結果數據的完整性(減員偏倚)；(6) 選擇性報告(報告偏倚)；(7)其他來源偏倚。逐條按“低風險”、“不清楚”、“高風險”回答。由兩名研究者獨立完成，并交叉核對，如遇分歧交由第三方裁定。

1.3 統計學處理 運用RevMan5.3和Stata13.0軟件進行Meta分析。二分類資料采用比值比(odds ratio，OR)，連續型變量資料采用均數差(mean difference，MD)為合并效應量，并計算各自95%可信區間(confidence interval，CI)。納入研究結果間異質性采用χ2檢驗和I2統計量進行評價：若I2<50%且P≥0.1，說明研究間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析，否則在排除臨床異質性的前提下，運用隨機效應模型；若研究間存在明顯的臨床異質性，則對結果僅行定性描述。運用逐一排除法進行敏感性分析，如果納入研究數量足夠，繪制Egger′s漏斗圖并行Egger′s檢驗識別發表偏倚。除χ2檢驗α=0.1外，其余檢驗水準均設定為α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 各數據庫初檢出文獻380篇，NoteExpress3.1軟件排重后獲文獻188篇，經標題、摘要初篩及閱讀全文復篩，最終納入20個RCT[16-35]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 20篇文獻均為RCT，均以中國人群為研究對象，共計KOA患者2 136例，Kellgren-Lawrence Ⅱ～Ⅲ級。O3治療組1 111例，HA治療組1 025例。樣本量介于40～512例，兩組年齡、性別、病程、病情嚴重程度等具有可比性。O3濃度多為30～35 μg/mL，最小為20 μg/mL，最大為50 μg/mL。HA多為10 mg/mL×2 mL，用藥頻率均為每周1次，給藥次數為4～5次，隨訪時間為1～12個月。納入文獻基本特征，見表1。

2.3 納入文獻偏倚風險評價 20篇文獻[16-35]均描述為“隨機”，僅9篇文獻[16,18-19,23-24,28-29,31,33]描述了隨機序列產生方法。其中，4篇文獻[18,29,31,33]描述為“隨機數字表法”，評價為“低風險”；5篇文獻[16,19,23-24,28]描述為“按入院順序”、“病例單雙號”隨機，評價為“高風險”；其余研究未描述，評價為“不清楚”。均未描述運用盲法，1篇文獻[35]描述了失訪病例，其余均無失訪。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 治療有效率 14篇文獻[16-28,31]報道了治療有效率，合計樣本量1 300例，O3治療組693例，HA治療組607例。Meta分析結果顯示兩組患者治療有效率比較，差異有統計學意義[I2=32%，OR=2.78，95%CI：1.76～4.37，P<0.01]，見圖2。

表1 納入文獻基本特征

續表1 納入文獻基本特征

①效率；②VSS疼痛評分；③不良反應

圖2 有效率森林圖

圖3 降低疼痛評分森林圖

圖4 不良反應發生率森林圖

2.4.2 VAS評分 12篇文獻[22-28,30-34]報道了兩組治療前后VAS評分變化情況。其中，10篇文獻[22-28,30,33-34]報道了隨訪1個月的VAS評分，僅2篇文獻[25,27]報道了隨訪12個月的VAS評分。Meta分析結果顯示，與HA治療比較，O3關節腔內注射治療后1、3、6個月VAS評分，在降低患者膝關節疼痛方面效果更佳，其中9篇文獻[22-26,28,30,33-34]報道了隨訪3個月評分，7篇文獻[16-17,22,25,31-32,35]報道了隨訪6個月評分[1個月：I2= 7%，MD=-0.25，95%CI(-0.42～-0.08)，P<0.01；3個月：I2= 60%，MD=-1.20，95%CI(-1.48～-0.92)，P<0.01；6個月：I2= 98%，MD=-1.70，95%CI(-2.15～-1.25)，P<0.01]。但隨訪至12個月時療效比較，差異無統計學意義[I2=87%，MD=-1.09，95%CI(-2.26～0.07)，P=0.07]，見圖3。

2.4.3 不良反應發生率 4篇文獻[21,25,27,29]報道了兩種治療措施治療過程中不良事件發生率。Meta分析結果顯示，O3治療組KOA不良事件發生率與HA治療組比較，差異無統計學意義[I2=0%，OR=0.84，95%CI(0.47～1.50)，P=0.56]，見圖4。

2.5 發表偏倚分析 對各結局指標分別匯制漏斗圖行Egger′s檢驗識別發表偏倚，結果發現各漏斗圖基本對稱，Egger′s檢驗均P>0.05，提示本研究存在發表偏倚可能性小。

2.6 敏感性分析 對各結局指標運用逐一排除法進行敏感性分析，評價結果的穩定性。即每次排除1個研究，對剩余研究重新Meta分析，觀察單個研究對總體合并效應量的影響。結果顯示，各結局指標合并結果均未發生明顯變化。

3 討 論

KOA是中老年人常見骨骼、肌肉系統疾病，常導致關節腫痛、僵直，嚴重影響患者的生活質量[3]。現有的治療方案均不能阻止KOA病情進展，治療仍以緩解關節疼痛、改善關節功能為主[4]。關節腔內注射HA是目前臨床上最常用的治療手段之一，其近期療效確切，被多個臨床實踐指南推薦[10-12]。O3是近10年興起的KOA治療手段，大量臨床試驗表明O3療效顯著，但是否優于HA，現有研究結論不一致[14-15]。因此，本研究通過Meta分析的方法比較O3與HA對KOA的療效，結果表明O3在治療有效率、緩解關節疼痛方面短期療效優于HA，二者不良反應率及遠期療效無明顯差別。

O3是一種強氧化劑，又稱“活性氧”，參與氧化還原反應最終產物為O2。O3具有滅菌、抗炎、鎮痛和免疫調節等作用。并且起效迅速，注射入關節腔后，3～5 min即可發揮作用[36]。O3中含過氧化氫，可誘導抗氧化酶過度表達，中和炎性反應中產生的超氧化物，拮抗炎性因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)，從而起到抗炎作用。O3也可直接作用于神經末梢，抑制中間神經元合成與釋放前列腺素、緩激肽及致痛復合物等，使疼痛因子生成減少，達到鎮痛效果。此外，它還可通過調整關節液的滲透壓、酸堿平衡，改善關節液微環境，從而加速炎癥消除和腫脹消退[37]。因此，在KOA治療中，O3能快速起到緩解疼痛、改善膝關節功能的目的。

然而，對于O3給藥頻次、劑量及最佳安全、有效濃度，現有研究結論不一。納入的研究，給藥頻率均為每周1次，但最少給藥次數為2次，最多為5次，濃度最低為15 μg/mL，最高為50 μg/mL，單次劑量最低為10 mL，最高達80 mL(表1)。O3給藥方式差異較大，這也可能是研究結論存在爭議原因之一，也是本研究異質性的主要來源之一。有研究認為40 μg/mL治療效果優于20 、30 μg/mL[38-39]，也有研究顯示30 μg/mL優于20 、40 μg/mL[40]或優于20 、60 μg/mL[41]，還有研究發現濃度越高，鎮痛越迅速、效果越好，但高于40 μg/mL易致關節軟骨損害[42]。相關動物試驗也發現濃度高于40 μg/mL，兔膝軟骨出現超氧化損傷[43]。國外在KOA治療中運用O3較國內保守，濃度為20～25 μg/mL，劑量為7～20 mL[44-45]。最近國際臭氧科學委員會(International Scientific Committee of ozone therapy，ISCO3)推薦在KOA治療中，O3可每周1次約3周，濃度為10 μg/mL起，若首次效果不佳，可在第2次增加濃度，直至20 μg/mL左右，單次劑量不超過20 mL。然而，現有的證據僅基于病例報告及動物試驗，對于臨床治療而言，其最佳給藥濃度、劑量、頻次仍需開展大量高質量RCT予以明確，這也是今后O3治療KOA重點研究方向之一。

VAS是現公認的評價疼痛的量化指標，已被廣泛運用于關節疼痛程度的測量及治療效果的評價。本研究顯示，在O3關節腔內注射治療后1個月和3個月VAS下降較HA明顯，各研究間無明顯異質性(I2=0%)，然而隨訪6個月，研究結果間的差異較大，但各研究均顯示O3優于HA，因此，O3與HA相比短期緩解疼痛療效好的結論是可靠的。但長期療效上，兩者無明顯差異，可能由于隨時間的延長，O3及HA的代謝、消耗，其抗炎、鎮痛等作用效果減弱或消失，使關節炎癥狀再次出現，反映出O3與HA一樣均不能改變KOA的發病本質和阻止KOA進展。納入的研究中，4項研究報告了治療過程中不良反應例數，表現為膝關節腫脹、疼痛，均自行或經短暫處理癥狀消失，未見嚴重并發癥，說明了O3治療KOA的安全性。

本研究主要存在以下方面不足：(1)盡管進行了全面的數據庫檢索，但符合納入標準的文獻量較少，有些結局指標或其亞組僅有1～2個研究，這可能影響到結論的穩定性；(2)治療KOA的英文文獻多為病例報告，研究類型不符，僅有1篇RCT[46]用德語發表，未能納入(這些研究結論均與本研究結果相符)。不排除有研究發表于其他語言，因此本研究有存在語言偏倚的風險；(3)納入研究的方法學質量較低，這可能對本研究結果產生一定影響。然而，本研究無明顯發表偏倚，敏感性分析各結局指標均未發生明顯變化，因此，本研究的結論是可靠的。本研究還指明了現有研究存在的不足，為未來的研究指明了方向，具有一定的臨床和科研指導價值。

綜上所述，O3治療KOA在有效率、緩解疼痛癥狀方面短期療效優于HA，但長期療效有待于進一步研究明確，兩種治療方法在治療不良反應率上無明顯差別。O3是一種安全、有效的治療方法，值得臨床推廣。基于當前研究的缺陷，本研究結論仍需開展大量高質量、長期隨訪的RCT予以證實。

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Safety and effectiveness of ozone versus hyaluronic acid for treating knee osteoarthritis:a Meta analysis

HuBingyan1,AiJinwei2,3,LiuChufan3,ChengQiong3,YaoZhongjun1△

(1.DepartmentofMicroscopicOrthopedics,TaiheHospital/AffiliatedHospitalofHubeiUniversityofMedicine,Shiyan,Hubei442000,China;2.DepartmentofOrthopedics,AffiliatedXiangyangHospital,HubeiUniversityofMedicine,Xiangyang,Hubei,441000,China;3.Evidence-BasedMedicineCenter,AffiliatedXiangyangHospital,HubeiUniversityofMedicine,Xiangyang,Hubei,441000,China)

[Abstract] Objective To compare the safety and effectiveness between ozone (O3) and hyaluronic acid (HA) in treating knee osteoarthritis(KOA) by using the meta analysis method.Methods The relevant randomized controlled trials(RCTs) in PubMed,Cochrane Library (issue 1,2016),Embase,CNKI,CBM,VIP,and Wan-Fang databases were retrieved from their establishment to January 23,2016.Two reviewers independently screened the literatures,extracted the data and evaluated the quality of the included RCTs.The results were performed the statistical analysis by using the RevMan5.3 and Stata13.0 software.Results Twenty RCTs involving 2 136 KOA patients were included.Compared with the HA treatment of KOA,the O3treatment had higher treatment effective rate[odds ratio(OR)=2.78,P<0.01],and better pain relief effect[at 1,3,6 month after treatment:mean difference(MD)=-0.25,-0.71,-1.70,P<0.01 ].There were no statistically significant differences in complications between the two treatment methods[OR=0.84,P=0.56].Conclusion Current evidences indicate that the short-term therapeutic effect of O3for KOA is superior to HA,and the safety is similar.

osteoarthritis,knee;ozone;hyaluronic acid;Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

胡炳炎(1982-)，主治醫師，碩士研究生，主要從事骨關節病和四肢創傷治療研究。△

，E-mail:Yaozj2005@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.028

R684.3

A

1671-8348(2017)09-1240-06

2016-07-29

2016-11-27)