血清25-羥維生素D與過敏性紫癜發(fā)病風險關系的病例對照研究

董顯燕,鐘 濤,黃郁波,易 玲,曾海江,鐘小梅

(江西省贛州市人民醫(yī)院/南昌大學附屬贛州醫(yī)院兒科 341000)

論著·臨床研究

血清25-羥維生素D與過敏性紫癜發(fā)病風險關系的病例對照研究

董顯燕,鐘 濤,黃郁波,易 玲,曾海江,鐘小梅

(江西省贛州市人民醫(yī)院/南昌大學附屬贛州醫(yī)院兒科 341000)

目的 探討人體血清25-羥維生素D[25(OH)D]與過敏性紫癜(HSP)發(fā)病風險的關系。方法 采用酶聯免疫吸附法檢測53例HSP患者和161例隨機對照兒童血清25(OH)D水平，并采用調查問卷收集研究對象基本資料。以214例研究對象的25(OH)D水平四分位數為依據將其分為4個區(qū)間，用Logistic回歸模型評價各區(qū)間血清25(OH)D水平與HSP發(fā)病風險的關聯程度。結果 病例組血清25(OH)D水平中位數為11.40 ng/mL，對照組為15.36 ng/mL，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。以最低濃度組即第1區(qū)間為參考水平，第2、3、4區(qū)間OR值及95%CI分別為0.468(0.341～0.771)、0.442(0.302～0.627)、0.339(0.199～0.501)。采用前進法對性別、抽血季節(jié)進行校正，校正后第2、3、4區(qū)間OR值及95%CI分別為0.459(0.333～0.741)、0.408(0.317～0.611)、0.387(0.221～0.517)，25(OH)D水平的升高與HSP發(fā)病風險的下降存在線性相關(P<0.05)。結論 HSP發(fā)病風險隨血清25(OH)D水平的增高而降低，25(OH)D可能是HSP發(fā)病的一項保護因素。

紫癜，過敏性；25-羥維生素D；病例對照研究

過敏性紫癜(henoch-Schonlein purpura,HSP)是以免疫復合物介導的壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病[1]。目前，兒童HSP不僅發(fā)病愈來愈多，而且重癥病例也較以往多見，盡管對HSP的研究已有200多年的歷史，但其發(fā)病機制至今尚不清楚，因此其病因和發(fā)病相關因素受到普遍關注。維生素D(VitD)是人體必需的脂溶性維生素，通過作用于細胞中維生素D受體(VDR)發(fā)揮生物學作用，25-羥維生素D[25(OH)D]是VitD的活性形式，近年來發(fā)現其在免疫調節(jié)方面新的重要功能。國內外研究表明，血清VitD水平與幼年特發(fā)性關節(jié)炎[2]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[3]、類風濕性關節(jié)炎(RA)等自身免疫性疾病的發(fā)病率呈負相關，VitD及其代謝產物與疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關系。本研究應用病例對照研究探討25(OH)D和HSP發(fā)病風險的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年9月至2015年9月在本科確診的HSP住院患兒53例為病例組。所有患兒均符合診斷標準，診斷標準參照兒童HSP診療指南解讀[5]。對照組161例為同期無免疫系統(tǒng)疾病的門診或住院患者。所有病例采用統(tǒng)一的調查問卷收集與本研究相關的信息包括身高、體質量、抽血時間等。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準且所有患者均簽署了知情同意書。兩組病例在性別、年齡、身高、體質量、抽血時間等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法 血清25(OH)D水平的檢測：病例組在入院當天、對照組在就診時抽取靜脈血2 mL，離心3 min，收集分離血清置-70 ℃冰箱保存。兩組血清25(OH)D水平檢測采用羅氏E17O電化學發(fā)光免疫分析儀，試劑盒均來自羅氏診斷有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結 果

2.1 基本情況 共納入研究對象214例,研究對象25(OH)D水平的第1、4分位數、第2、4分位數、第3、4分位數分別為11.00、13.24、18.48 ng/mL，病例組血清25(OH)D水平中位數為11.4 ng/mL，對照組為15.36 ng/mL，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。年齡、性別、體質量、抽血季節(jié)的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05 )，見表2。

表1 兩組基本資料比較

2.2 不同變量中25(OH)D水平分布及對比 性別和抽血季節(jié)組間25(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；體質量組間差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

2.3 25(OH)D水平與HSP發(fā)病Logistic回歸分析 將25(OH)D水平按照四分位數從低到高將研究對象分為 1、2、3、4共4個區(qū)間，各變量賦值情況見表3，以最低水平組即第1區(qū)間為參考水平，第2、3、4區(qū)間OR值及95%CI分別0.468(0.341～0.771)、0.442(0.302～0.627)、0.339(0.199～0.501)。采用前進法對性別、抽血季節(jié)進行校正，校正后第2、3、4區(qū)間OR及95%CI分別為0.459(0.333～0.741)、0.408(0.317～0.611)、0.387(0.221～0.517)，25(OH)D水平的升高與CD發(fā)病風險的下降存在線性關(P<0.05)，見表4、5。

表2 兩組基本情況比較

表3 25(OH)D水平在不同變量中的分布(ng/mL)

表4 Logistic回歸模型中各變量賦值情況

Y：因變量；X：自變量。

表5 校正后25(OH)D水平與HSP發(fā)病風險Logistic回歸分析

3 討 論

HSP是兒童時期最常見、發(fā)病率最高的一種自身免疫性血管炎,多發(fā)于學齡期兒童，臨床特征以非血小板減少性紫癜、關節(jié)炎/關節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及腎損害為主[5]。目前對HSP的主要致病機制研究已取得一定進展，但其確切的發(fā)病機制仍不明了，認為病因可能涉及感染、免疫紊亂、遺傳等因素，其發(fā)病機制以IgA介導的體液免疫異常為主，IgAI沉積于小血管壁引起的自身炎性反應和組織損傷在HSP發(fā)病中起重要作用，細胞功能改變、細胞因子和炎癥介質的參與、凝血與纖溶機制紊亂、易感基因等因素在HSP發(fā)病中也起著重要作用[6]。VitD是一類脂溶性維生素，屬固醇類衍生物，是包括人類在內的高等動物生命必需的重要營養(yǎng)素，是維持人體健康發(fā)育必不可少的物質[7-8]。VitD受體廣泛存在于多種組織細胞中，如骨骼肌細胞、血管內皮細胞、免疫細胞等，表明VitD除參與骨骼代謝外，還有其他更為廣泛的骨外生物學效應，如調節(jié)免疫。研究表明，VitD被廣泛關注，正是由于其在一些慢性疾病中的重要作用，尤其是自身免疫性疾病[9]。焦卓敏等[10]研究發(fā)現VitD通過改變和刺激分子表達、增加調節(jié)性T 細胞(Treg)的比例以及增強IL-4 的分泌能力抑制多發(fā)性硬化相關自身免疫反應。進一步研究表明，VitD通過調節(jié)被激活的T淋巴細胞向Th2細胞分化并產生細胞因子、抑制T淋巴細胞凋亡[11]。HSP患兒存在免疫調節(jié)異常，包括T淋巴細胞亞群、炎性因子和趨化因子比例失調等，HSP血管炎癥可能與VitD及其相關分子有密切關系[12]。

本研究應用采用酶聯免疫吸附法檢測患兒外周血25(OH)D水平，發(fā)現與健康兒童相比，HSP患兒25(OH)D水平明顯減低。郭桂梅等[13]通過對HSP患兒趨化因子的研究發(fā)現HSP患兒存在單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和IL-8的過量表達。同時通過對VitD的研究發(fā)現VitD可下調Toll樣受體4信號，抑制其下游炎性因子及趨化因子的表達[14]。由此筆者認為，引起血管壁炎癥性破壞的原因是由于25(OH)D合成減少，趨化因子及其受體表達增加，引起下游炎性介質的釋放。

本研究還發(fā)現，HSP男性患兒與HSP女性患兒相比較，HSP男性患兒25(OH)D水平明顯減低，二者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這與方湘玲等[15]對236例HSP患兒的臨床分析一致，其發(fā)現HSP男性兒童患病率較女性兒童患病率高。這與兒童生長發(fā)育規(guī)律有關，女性兒童發(fā)育較男性兒童較早，對25(OH)D的吸收及轉運較男性兒童好，更不容易引起VitD缺乏。試驗組與對照組性別比例對試驗結果的影響有待進一步收集實驗組大樣本研究。

VitD主要來源為通過日光照射，皮膚7-脫氫膽固醇轉化而來，故VitD的缺乏與季節(jié)及地理位置有關[16-17]。在本研究中，冬春季節(jié)患兒25(OH)D水平顯著低于夏秋季節(jié)，進一步證實了這一點。究其原因，冬季或處于較高緯度時，人體暴露在陽光下的時間減少，從而使VitD的合成減少[19]。對HSP進行流行病學調查結果也顯示HSP發(fā)病季節(jié)以當年9月至次年3月為發(fā)病高峰。對HSP發(fā)病和25(OH)D水平進行Logistic回歸分析，將性別、抽血季節(jié)等狀況進行校正，各區(qū)間OR均小于1，擬合優(yōu)度檢驗結果顯示該模型擬合效果較好，趨勢性檢驗結果顯示HSP發(fā)病風險與25(OH)D濃度存在線性相關關系，說明隨著體內25(OH)D水平的增高，人群發(fā)病風險降低，25(OH)D水平可能是HSP發(fā)生的保護因素。本研究也存在不足之處，首先病例對照研究固有的缺陷使本研究不能闡明HSP發(fā)病與25(OH)D水平的因果關系，其次對于HSP各種亞型與25(OH)D之間的關系尚有待進一步研究。

綜上所述，HSP患兒存在25(OH)D 水平缺乏或不足，低水平25(OH)D與HSP的發(fā)生有一定相關性，推測補充VitD可能有助于疾病的預防及恢復。鑒于本研究是HSP發(fā)病相關因素的探索性研究，所得結論是否適用于其他地區(qū)和不同人群，以及年齡層次對結果是否有影響，均尚有待進行大樣本多中心的研究。

[1]丁云峰，李志輝，吳天慧，等.兒童過敏性紫癜伴胰腺損害的臨床特征[J].中華實用兒科臨床雜志，2013，28(7)：525-527.

[2]王穎，盧美萍等.維生素D含量與幼年特發(fā)性關節(jié)炎的關系[J].中國當代兒科雜志，2015，17(4)：375-378.

[3]Iruretagoyena M,Hirigoyen D,Naves R,et al.Immune response modulation by Vitamin D:role in systemic lupus erythematosus[J].Front Immunol，2015,12(6):513-520.

[4]黎書，王崢.兒童過敏性紫癜診療指南解讀[J/CD].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志(電子版)，2014，10(6):733-736.

[5]Kawasaki Y.The pathogenesis and treatment of pediatric Henoch-schonlein purpumnephritis[J].Clin Exp Nephml，2011，15(5)：648-657.

[6]Lau KK，Suzuki H，Novak J，et al.Pathogenesis of henoch.SchSnleinpurpura nephritis[J].Pediatr Nephrol，2010(25)：19-26.

[7]Nisar MK,Masood F,Cookson P,et al.What do we know about juvenile idiopathic arthritis and vitamin D? A systematic literature review and meta-analysis of current evidence[J].Clin Rheumatol,2013,32(6):729-734.

[8]王曉燕,金春華,吳建新,等.血清25-羥維生素D在佝僂病診斷中的應用價值[J].中國當代兒科雜志,2012,14(10):767-770.

[9]Cutolo M.Further emergent evidence for the vitamin D endocrine system involvement in autoimmune rheumatic disease risk and prognosis[J].Ann Rheum Dis，2013，72(4)：473-475.

[10]焦卓敏,富羽弘,張鳳,等.1,25二羥基維生素D3緩解急性實驗性自身免疫性腦脊髓炎的機制[J].中華神經科雜志,2008,88(33):2350-2354.

[11]Guo J,Ma Z,Ma Q,et al.1,25(OH)D Inhibits hepatocellular carcinoma development through reducing secretion of inflammatory cytokines from immunocytes[J].Curr Med Chem,2013,20(33):4131-4141.

[12]姜乃可，何紅翠，岑嶺，等.過敏性紫癜急性期血清中IL-6、IL-8、VEGF水平變化及意義[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(11)：116，121.

[13]郭桂梅，何威遜，劉冰，等.紫癜性腎炎患兒單核細胞趨化蛋白-1表達的研究[J].臨床兒科雜志，2008，26(8)：686-689.

[14]Gambhir V，Kim J，Siddiqui S，et al.Influence of 1,25-dihydroxy vitarainD3 on TLR4 induced activation of antigen presenting cells is dependent on the order of receptor engagement[J].Immunobiology，2011，216(9)：988-996.

[15]方湘玲，易著文，黨西強，等.兒童過敏性紫癜236例臨床分析[J].臨床兒科雜志，2006，24(1)：46-49.

[16]Ulitsky A，Ananthakrishnan AN，Naik A，et al.Vitamin Ddeficiency in patients with inflammatory bowel disease：association with disease activity and quality of life[J].J Parenter Enteral Nutr，2011，35(3)：308-316.

[17]El-Matary W，Sikora S，Spady D.Bone mineral density，vitamin D，and disease activity in children newly diagnosed with inflammatory bowel disease[J].Dig Dis Sci，2011，56(3)：825-829.

[18]LaaksoS，Valta H，Verkasalo M，et al.Impaired bone health in inflammatory bowel disease a case.Control study in 80 pediatric patients[J].Caleif Tissue Int，2012，91(2)：121-130.

A case-control study on the relationship between serum 25- hydroxy vitamin D and the risk of Henoch-Schonlein purpura

DongXianyan，ZhongTao，HuangYubo，YiLing，ZengHaijiang，ZhongXiaomei

(DepartmentofPediatrics，GanzhouPeople′sHospital&theAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000,China)

Objective To explore the relationship between serum 25-hydroxy vitamin D [25(OH)D] concentrations and the risk of Henoch-Schonlein purpura (HSP).Methods A case control study was designed.Serum 25(OH)D concentrations were measured by radioimmunoassay in 214 participants,including 53 HSP patients and 161 status-matched healthy controls.Information concerning demographic data,genetic,background,and environmental exposures was collected using questionnaire.The study participants were divided into four groups according to quartile range of 25(OH)D concentration and logistic regression modeling was used to evaluate the relation with HSP risk by estimating odds ratios(OR)and 95%confidence intervals(CI).Results The HSP group had a significantly lower concentration of 25(OH)D than the control group (the median in the HSP group was 11.4 ng/mL;controls:15.36 ng/mL,P<0.05).When the first interval was set as the reference level,theOR(95%CI)of the second，third，and fourth intervals were:0.468(0.341-0.771),0.442(0.302-0.627),0.339 (0.199-0.501).After adjusting the analysis for the presence of pathogenic related confounding factOR,theOR(95%CI)of the second，third，and fourth intervals were:0.459(0.333-0.741),0.408(0.317-0.611),0.387(0.221-0.517).The 25(OH)D level was inversely correlated with the risk of HSP(P<0.05).Conclusion The risk of HSP was decreased with the increase of serum 25 (OH) D concentration,25 (OH) D may be a protection factor in the pathogenesis of HSP.

purpura schoenlein-henoch；25-hydroxy vitamin D；case-control study

董顯燕(1972-)，主任醫(yī)師，本科，主要從事兒童危重病救治工作。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.08.022

R725.9

A

1671-8348(2017)08-1076-03

2016-09-22

2016-12-02)