復方甘草口服溶液穩定劑選擇

摘要：為了解決復方甘草口服溶液貯存期間嗎啡含量下降問題，提升產品化學穩定性及品質，選擇能在偏堿性藥液中發揮抗氧作用和增效作用的無水亞硫酸鈉、二水枸櫞酸鈉為穩定劑。通過進行均勻設計，實驗確定了其適宜用量及復方甘草口服溶液的制備工藝。 結果表明：在復方甘草口服溶液中加入亞硫酸鈉無水（2 g/L）、二水枸緣酸鈉（5 g/L），可使其嗎啡含量在二年效期內保持穩定，提升了產品品質。

關鍵詞：復方甘草口服溶液；嗎啡；穩定劑；無水亞硫酸鈉；枸櫞酸鈉；

1 引言

復方甘草口服溶液系傳統的祛痰鎮咳藥，用于治療上呼吸道感染、支氣管炎和感冒產生的咳嗽及咯痰不爽，臨床應用廣泛，療效確切。有關復方甘草口服溶液療效[1-2]、含量測定[3-13]的研究報道比多，謝彥兵等研究了復方甘草口服溶液中復方樟腦酊的制備工藝[14]，關于其穩定性方面的研究報道則甚少。

復方甘草口服溶液每1000ml中含甘草流浸膏120ml、復方樟腦酊180ml、甘油120ml、愈創甘油醚5g、濃氨溶液及水適量[15]。方中甘草流浸膏為保護性祛痰劑 ；復方樟腦酊為鎮咳藥 ；愈創甘油醚為祛痰止咳劑，并有一定的防腐作用。甘油、濃氨溶液為輔料，希翼保持制劑穩定，防止沉淀生成及析出。含量要求[15] ：每1ml中含嗎啡應為0. 0765-0. 104mg；愈創甘油醚應為4. 50-5. 50mg ；甘草酸不少于2. 0mg。pH值：6-9。復方樟腦酊中的主要成分嗎啡分子結構中含有羥基，屬于酚類藥物，極易自氧化，按質量標準要求定期取未加抗氧劑的復方甘草口服溶液的樣品進行薄層色譜鑒別，隨著時間的延續，嗎啡斑點顏色減弱的幅度逐次加大，含量下降幅度逐次加大。秦慶芳考察了31批復方甘草口服溶液的質量，未加穩定劑時，嗎啡含量會下降[16]。藥物的自氧化與溫度、pH 值、光線、金屬離子等相關，微量金屬離子對自氧化反應有顯著的催化作用。為使嗎啡含量保持穩定，需加抗氧劑。甘草流浸膏在酸性條件下易析出甘草酸，未加穩定劑的復方甘草口服溶液，pH值不穩定，甘草酸有析出 ，所以復方甘草口服溶液需弱堿性，故加入抗氧劑應能在偏堿性藥液中發揮抗氧作用。《中 國 藥典 》2010 版復方甘草口服溶液制法中[15] 要求加適量的穩定劑，但未說明加穩定劑的緣由及穩定劑的種類和用量。本文篩選了能在偏堿性藥液中發揮抗氧作用和增效作用的無水亞硫酸鈉、二水枸櫞酸鈉為復方甘草口服溶液的穩定劑，進行均勻設計，通過實驗確定了其適宜用量及復方甘草口服溶液的制備工藝。

2 實驗部分

2.1 材料與試劑

本文所用材料皆為藥用級。甘草流浸膏，寶雞金森制藥有限公司；苯甲酸，武漢有機實業有限公司；樟腦，江蘇大華藥業有限公司；八角茴香油，廣西南寧百會藥業集團有限公司；阿片酊；東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司；愈創甘油醚，浙江海洲制藥有限公司；二水枸櫞酸鈉、無水亞硫酸鈉、甘油、濃氨溶液（含氨25. 0%--28. 0%g/g），湖南爾康制藥股份有限公司；乙醇，吉林省新天龍實業股份有限公司；口服液體藥用PET瓶，佛山市南方包裝有限公司。

2.2 實驗方法

2.2.1 無水亞硫酸鈉、二水枸櫞酸鈉用量篩選 二水枸櫞酸鈉除具抗氧增效作用，還具助溶、助懸作用，將無水亞硫酸鈉（g）+二水枸櫞酸鈉（g）分別按1：1+2；2：1.5+3.5；3：2+5加到1000ml復方甘草口服溶液中，使溶，攪勻后，觀察藥液澄清度，以3較好，pH為8.7。

2.2.2復方樟腦酊的制備[15] 取苯甲酸5g、樟腦3g、八角茴香油3ml，用56%乙醇900ml溶解后，緩緩加入阿片酊50ml與56%乙醇適量，使成1000ml，攪勻，濾過，即得。

2.2.3復方甘草口服溶液的制備 取120ml甘草流浸膏，加 120ml 甘油，混勻，加水500ml 稀釋后，加枸櫞酸鈉（含二分子結晶水）的水溶液（取枸櫞酸鈉5g，加20ml 水攪拌溶解制成），攪勻，緩緩加濃氨溶液適量，調節pH值至8 ～9，加愈創甘油醚的水溶液（取愈創甘油醚5g，加20ml 熱水（70—80℃）攪拌溶解制成），攪勻，加無水亞硫酸鈉的水溶液（取無水亞硫酸鈉2g，加20ml 水攪拌溶解制成），攪勻，最后加180ml復方樟腦酊，攪勻，過濾，濾液再加適量的水使成1000ml，攪勻，即得。樣品分裝于口服液體藥用PET瓶中，定期測定pH值、含量[15]等相關數據（見表1）。

3 結果與討論

無水亞硫酸鈉，白色結晶或粉末，其水溶液呈弱堿性，pH為8. 3-9. 3（ 1% 水溶液），在pH7-10范圍較為穩定，具有強還原性，常用于偏堿性藥液做抗氧劑，食品工業用作漂白劑、防腐劑、疏松劑及抗氧化劑 WHO規定一日許可量為0.35—1.5mg/kg，按復方甘草口服溶液3次/日，10ml/次的用法、用量，對人體是安全的。枸櫞酸鈉，根據其含水量的不同，分為二水枸緣酸鈉和五水枸緣酸鈉，屬于無毒品， 聯合國糧農與世界衛生組織對其每日攝入量未作限制，廣泛用于食品、飲料、香料行業作為酸味劑、調味劑、防腐劑、保鮮劑、緩沖劑、螯合劑。醫藥工業中用作抗血凝劑、化痰藥和利尿藥。具有優良的緩凝性能及穩定性能，有良好的pH調節及緩沖性能。枸櫞酸鈉是弱酸強堿鹽，無色結晶或白色結晶性粉末，其水溶液pH值約為8，對金屬離子具有良好的絡合能力，是常用的抗氧增效劑。亞硫酸鈉、枸櫞酸鈉在復方甘草口服溶液中能夠較好地相容，共同發揮穩定作用。未見文獻報道無水亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉與復方甘草口服溶液中其他成分有配伍禁忌，且無水亞硫酸鈉和枸櫞酸鈉的加入對復方甘草口服溶液的有效成分含量無影響，

4 結語

加有無水亞硫酸鈉（2g/L）、二水枸櫞酸鈉（5g/L）的復方甘草口服溶液，其嗎啡、愈創甘油醚、甘草酸的含量及pH值皆較穩定。枸櫞酸鈉加入到復方甘草口服溶液中，還有增溶作用，提高藥液澄清度，提升了產品品質。

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