白三烯調節劑在哮喘治療中應用

趙淑媛

【摘要】 本文主要分析了白三烯調節劑（LTRA）治療哮喘患者的效果。對當前在對哮喘患者治療時使用白三烯調節劑的治療方法和治療效果情況進行評價。發現使用白三烯調節劑對哮喘患者能夠起到較好效果。說明哮喘患者治療時可通過使用白三烯調節劑起到更好的治療效果， 有較高應用價值。

【關鍵詞】 白三烯調節劑；哮喘；治療；應用

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.06.104

1 白三烯調節劑在哮喘治療中藥理作用

白三烯是由哮喘發病機制中關鍵效應細胞 肥大細胞、嗜酸粒細、肺泡巨噬細胞等合成， 屬于脂肪酸、二十碳酸。通過5-脂氧合酶和FLAP的共同作用從花生四烯酸代謝產生， 它介導氣道炎癥[1]。白三烯調節劑包括半胱氨酸白三烯受體拮抗劑（如孟魯斯特、扎魯斯特， 目前國內主要使用；普倫斯特）和5-脂氧合酶抑制劑（如齊留通， 能抑制白細胞三烯：LTB4， LTC4， LTD4和LTE4的形成）， 通過結合特異性受體而發揮作用緩解哮喘。

1. 1 對冷空氣誘發性哮喘 證實Zileuton （齊留通）可緩解支氣管對冷空氣的收縮反應[2]， 研究表明Zileuton規則治療13周可以改善對于冷空氣的氣道反應性， 并在治療結束后仍然持續10 d效果， 抑制白三烯產生能改善氣道高反應性。同時并不是所有的冷空氣誘發氣道痙攣和運動誘發氣道痙攣者是由白三烯途徑介導的。

1. 2 對運動誘發性哮喘 約80%哮喘患者者會產生運動誘發的氣道。不同的白三烯調節劑可以抑制運動后氣道最大收縮達70%， 縮短恢復正常肺功能時間。對治療反復使用β受體興奮劑、喪失動動誘導哮喘的氣道保護效應的， 白三烯調節劑仍可維持數周。

1. 3 對阿斯匹林誘發性哮喘 實驗證實[3]， 阿司匹林敏感的哮喘患者服用半胱胺酰白三烯拮抗制孟魯斯特即便在對阿司匹林未激發情況下也可改善肺功能， 同時尿中白三烯水平降低。但是它們不能斷高劑量阿司匹林引起的反應和高敏患者對其他抗炎藥反反應。

1. 4 對過敏性哮喘 白三烯受體拮抗劑能夠抑制早期反應中的氣道收縮可達84%。但對遲發反并沒有公有微弱的效果， 但過敏源誘發支氣管痙攣的患者同時服用抗組胺藥（loratidine）和白三烯調節劑（扎魯斯特）， 其早期相和遲發相的反應幾乎被完全抑制。

2 臨床應用

2. 1 過敏性肺部炎癥 每種白三烯調節劑都有迅速的氣道擴張作用， 并在1～3 h內改善肺功能， 但肺功能改善效果不如β受體激動劑， 在氣道阻塞越嚴重的患者氣道擴張作用越明顯。此外白三烯調節劑對β受體激動劑有疊加作用。白三烯調節劑對支氣管高反應性和氣道炎癥者有顯著的保護效果[4]?？诜諅愃固兀?次/d）可以改善臨床癥狀， 同時治療12和24周后檢測仍可改善機體組胺激發反應。扎魯斯特和孟魯斯特者可顯著降低痰和外周血嗜酸粒細胞的數目， 同時也改善峰流速值和抑制痰嗜酸陽離子蛋白的產生。多個研究顯示， 甚至在嬰兒和2～3歲的哮喘患者白三烯調節劑都能有效降低呼出氣體一氧化氮水平。試驗也證實特敏性的阻斷5-脂氧合和FLAP能夠抑制氣道粘液分泌和嗜酸粒細胞浸潤， 這顯示了白三烯在過敏性肺部炎癥中的重要地位， 孟魯斯特可降低慢性鼠過敏性氣道炎癥模型。

2. 2 慢性穩定型哮喘

2. 2. 1 單獨使用白三烯調節劑治療 白三烯調節劑除了抗炎效果和在各種哮喘中的治療受益， 它相對照劑對慢性持續性哮喘也有良好的療效， 而且無論是單藥治療還是輔助治療效果確切[5]。當僅使用β受體激動劑的哮喘患者服用白三烯調節劑（普倫斯特、扎魯斯特、孟魯斯特、齊留通）后哮喘癥狀明顯改善， 氣道阻塞減輕， β受體激動劑用量減少， 哮喘發作需要全身激素治療的頻率減少。氣道阻塞越嚴重的患者， 一秒用力呼氣容積（FEV1）的改善效果越明顯。扎魯斯特對于基礎FEV1超過80%預計值患者提高FEV1僅40 ml， 而少于45%預計值的患者提高FEV1達到800 ml.有助于控制哮喘， 減少病假， 減少急性發作及發作后持續的天數。孟魯斯特1次/d的治療與其他藥物每日多次的治療效果一致。白三烯對中重度持續哮喘患兒服用孟魯斯特（睡前5 mg 1片）后基礎肺功能明顯改善， 哮喘癥狀減輕， 減少動動激發的支氣管痙攣50%， 最后一次服藥24 h后效果依然存在。扎魯斯特40 mg， 1次/d能有效預防動動誘發反支氣管痙攣。單藥對比倍氯米松對FEV1的改善效果較孟魯斯物明顯， 但孟魯斯特起效更快， 初始作用更大， 在哮喘發作頻北和控制天數上兩者沒差別， 且沒有抑制和降鈣素水平上升等副作用。孟魯斯特對運動誘發哮喘的急性和慢性治療比β受體激動劑沙美特羅更有效， 沙美特羅和孟魯斯特都能改善肺功能、哮喘癥狀和輔助性沙丁胺醇的使用[6]。齊留通與2次/d茶堿療效比效， 兩藥在增高FEV1和安全性上是類似的， 茶堿在試驗的頭兩個月有一定程度上更好的系統緩解效果， 但是在最大效果上兩者洲際導彈有差別。

2. 2. 2 輔助治療 ①白三烯調節劑降低了口服激素緩解治療的需要量， 并可安全輔助吸入激素的減量。②表明扎魯斯特改善高劑量吸入激素患者的肺功能和哮喘癥狀， 并降低哮喘發作。③正在吸入倍氯米松的患者添加孟魯斯特能顯著改FEV1、日間哮喘癥狀評分和夜間覺醒。④對于正確使用了布地奈德仍有哮喘持續癥狀的患者， 聯合使用孟魯斯特顯著增強哮喘的控制， 減少夜色間覺醒， 減少使用β受體激動劑的緩解次數。⑥成年哮喘患者中孟魯斯特和布地奈德聯合使用可有效替代雙倍劑量的布地耐德， 在峰值流速、癥狀、發作和哮喘特異性、生活質量上無差異[7]。

3 安全性

3. 1 β受體激動劑可以導致心動過速、心悸、震顫和頭痛。茶堿的毒性治療窗狹窄， 并與多種藥物相互作用， 可致震顫、惡心及其他不良反應。全身激素使用的副作用更多， 如高血糖 、高血壓、失眠、水腫、生長遲緩、骨質疏松等。白三烯調節劑有較高的安全性， 且有助開減少上述藥物的劑量和風險性。

3. 2 最常見的副作用包括頭痛、食欲不振、惡心、腹瀉、非特異性疼痛和肌痛， 這些副作用可以在撤藥后消失。還會有轉氨酶升高， 應在治療期間檢測肝功。扎魯斯特20 mg， 2次/d

口服， 沒有出現肝功異常 ， 但大劑量時仍有發生。孟魯斯特沒有肝功能異常報道[8]。

3. 3 個案報導引起狼瘡和腎小球炎， 及Churg Strauss綜合征（CSS）的可能性。CSS僅發生在本身有潛在的嗜酸粒細胞紊亂的患者， 易被激素掩蓋， 故在中重哮喘患者激素減量時必須警惕CSS， 但白三烯調節劑對哮喘的治療仍是安全有效的。

3. 4 白三烯調節劑在控制哮喘癥狀和肺功能上的相對有效與其他哮喘治療效果有可比性， 它的安全性以及易服用性在治療中贏得了一席重要的位置[9， 10]。主要用于阿司匹林敏感哮喘、運動性哮喘和寒冷刺激引起哮喘， 及對過敏相關哮喘的協同治療。并作為輕度持續性哮喘的一線用藥和吸入激素不能控掉的哮喘患者的輔助用藥。一線用藥治療不能以β受體激動劑緩解性使用控制的哮喘病從， 例如每月使用超過120噴或者每年超過8支噴劑。盡管吸入激素被推薦作為各種類型哮喘的主要用藥， 但是患者依從性差， 口服白三烯調節劑可減少患者對激素副作用的擔心， 長效劑型孟魯斯特進一步增加依從性， 但由于目前基層醫院缺少影響患者臨床使用。

參考文獻

[1] Schleimer RP， Jr MGD， Peters SP， et al. Characterization of inflammatory mediator release from purified human lung mast cells. American Review of Respiratory Disease， 1986， 133（4）：614-617.

[2] Weller PF， Lee CW， Foster DW， et al. Generation and metabolism of 5-lipoxygenase pathway leukotrienes by human eosinophils： predominant production of leukotriene C4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 1983， 80（24）：7626.

[3] 潘雪冬， 高見， 蔡丹. 白三烯調節劑用于哮喘的輔助治療價值評價. 當代醫學， 2012， 18（25）：139-140.

[4] 龔益， 陳小東. 白三烯調節劑在哮喘治療中的應用. 上海醫藥， 2014（5）：8-12.

[5] 何慕芝， 蔡闖， 鐘南山， 等. 白三烯調節劑與支氣管哮喘藥物治療研究進展. 國際呼吸雜志， 2010， 30（23）：301-304.

[6] 蔣雷服， 殷凱生， 孫麗洲. 圍月經期哮喘診治進展. 國際呼吸雜志， 2010， 30（15）：123-125.

[7] 雷雪春， 朱黎明， 戴愛國. 藥物基因組學與哮喘個體化給藥研究進展. 中國臨床藥理學雜志， 2014（9）：871-874.

[8] 郝莉霞. 細菌溶解產物聯合糖皮質激素及白三烯調節劑治療小兒哮喘的臨床研究. 臨床肺科雜志， 2016， 21（4）：694-697.

[9] 李運江. 哮喘治療中白三烯調節劑的應用觀察. 中國繼續醫學教育， 2015（5）：207-208.

[10] 劉芳英， 申燕華， 錢葉長. 白三烯調節劑在支氣管哮喘藥物治療中的研究進展. 臨床薈萃， 2013， 28（8）：947-950.

[收稿日期：2016-12-28]