精準醫學時代，如何修好“腫瘤治療心臟毒性”一課？

費菲　趙海　曲莉莉

有“生物導彈”之稱的分子靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點——腫瘤細胞內部的一個蛋白質分子、某個核苷酸片段，或一個基因產物進行治療。靶向藥物在人體內會特異地選擇與致癌位點相結合，使腫瘤細胞特異性死亡，不波及腫瘤周圍的正常組織細胞，分子靶向治療在乳腺癌、肺癌、結直腸等高發癌癥治療中取得了鼓舞人心的效果，成為全球腫瘤治療領域的新熱點。然而，即使是針對性很強的腫瘤細胞分子靶向治療往往也會產生心血管毒性。伴隨著各種分子靶向藥物相繼投入臨床應用，相關心血管不良反應報道也日漸增多，越來越多的研究者對其可能的發生機制進行了初步研究，試圖從源頭解決這一問題。

在2016年11月18～19日在大連舉行的第七屆中國心力衰竭論壇（CHFS2016）暨第一屆中國腫瘤心臟病學會議（CCOC）上，沈陽軍區總醫院腫瘤科主任、全軍腫瘤診治中心主任謝曉冬教授概述了全球對腫瘤分子靶向藥物導致心血管毒性的最新研究進展。

腫瘤分子靶向治療。走到哪一步？

歷數全球腫瘤分子靶向治療發展的歷程，不能不提到幾個節點性藥物，如1997年上市的利妥昔單抗、1998年的曲妥珠單抗（主要治療HER2陽性乳腺癌和轉移性胃癌）、2003年的吉非替尼、2004年的貝伐珠單抗、2006年的索拉非尼、2011年的克唑替尼、2013年的新型抗HER2藥物T-DMl（用于治療過表達HER-2晚期轉移性乳腺癌）。一些國產靶向藥也相繼上市，且療效不劣于進口藥物，如我國第一個自主研發的小分子靶向藥埃克替尼于2011年上市，將肺癌患者化療平均7-8個月的生存期有效延長至15～16個月，療效不劣于吉非替尼且常見不良反應腹瀉的發生率顯著降低。

謝曉冬教授表示，常見實體瘤分子靶向治療幾乎涵蓋了所有高發癌癥，如肺癌、乳腺癌、肝癌、結直腸癌、胃癌、腎癌等。靶點為EGFR突變和ALK重排的兩種藥物都是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。以肺癌治療為例，該領域不斷涌現一些前沿藥物——分子靶向藥物和免疫藥物。其中分子靶向藥物針對多個不同的作用靶點，比如針對EGFR（HERI/ERBBl）的TKI包括吉非替尼和奧斯替尼（osimertinib）。前者用于EGFR-TKI，基因具有敏感突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療；后者是治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的口服藥物；國內臨床尚未應用的阿法替尼可抑制EGFR和HER-I在內的整個HER家族。抗HER2單抗主要有厄羅替尼（erlotinib）和耐昔妥珠單抗（necitumumab）。而目前針對ALK重排的酪氨酸激酶抑制劑塞利替尼（ceritinib）和艾樂替尼（alectinib）兩種藥物均未在國內上市。針對其他靶點的藥物有以ALK、ROSI、MET為靶點的小分子抑制劑克唑替尼（即將國內上市）、以VEGFR為靶點的貝伐珠單抗和雷莫蘆單抗（VEGFR2）。在肺癌的免疫治療方面，PD-1抗體藥物納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）均未進入國內臨床。

在乳腺癌治療領域也已經推出針對HER2、HERI、mTOR和CDK4/CDK6多個靶點的藥物。2015年全球首個CDK4、CDK6激酶抑制劑的帕博西尼（palbociclib）在美國上市，抗HER2單抗目前在國內應用較多的只有曲妥珠單抗，T-DMI、帕妥珠單抗均未進入國內臨床，而HERI抑制劑拉帕替尼和mTOR抑制劑依維莫司已在國內上市。在肝癌治療領域，多靶點口服抗癌新藥索拉非尼不僅能抑制RAF-MEK-ERK通路，還能抑制VEGFR、PDGFR、Fh-3c，Kit等多種受體型酪氨酸激酶的活性。在腎癌治療領域，針對PD-I、VEGFR2、roTOR、VEGFR等靶點推出了一些治療藥物，如納武單抗、樂伐替尼（lenvatinib）、重組人白介素-2、卡博替尼、依維莫司、阿普替尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、替西羅莫司等。在胃癌治療領域則主要應用曲妥珠單抗（HER2）和雷莫蘆單抗（國內未上市）。對婦科腫瘤的靶向治療藥物有奧拉帕尼和貝伐珠單抗。在結直腸癌治療領域，目前有西妥昔單抗、帕尼單抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗等。

分子靶向治療的成功范例

目前針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC），分子靶向治療成為可選的治療策略之一。表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶，由表皮生長因子激活，影響細胞的生長和分化。EGFR的過表達對推進惡性腫瘤的演變起到重要作用，與腫瘤細胞的轉移、浸潤、預后差有關，在肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌、膠質細胞等組織中都存在EGFR的過表達。EGFR通路是促進腫瘤細胞增殖和侵襲的關鍵信號轉導通路，干預該信號通路成為當前肺癌治療中一個有前途的策略。其中，特別是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑（EGFR-TKI）已成為肺癌治療領域研究的熱點。EGFR-TKIs是一類能作用于細胞內EGFR酪氨酸激酶區的小分子藥物，能抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號傳導，從而發揮抗腫瘤效應。比如一天一片的口服EGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑吉非替尼，對于既往接受過化學治療、EGFR突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者而言，療效還是顯著的。而對于HER2陽性的乳腺癌患者，曲妥珠單抗可以明顯延長生存期。

先來看看兩項EGFR-TKI研究。ISEL和BR21研究是EGFR靶向治療迄今為止最有影響的研究，分別發表在《新英格蘭醫學雜志》和《柳葉刀》雜志上。2004年發表的多中心、隨機、雙盲對照的NSCLC患者吉非替尼Ⅲ期生存評估研究（ISEL研究），將1692個患者隨機分為吉非替尼組和安慰劑組（2：1）。結果顯示，吉非替尼的療效并不優于安慰劑最佳支持治療。吉非替尼組和安慰劑組的中位生存期（MST）分別為5.6和5.1個月，即吉非替尼組主要終點結果為陰性（P=0.087），提示吉非替尼治療在NSCLC總體人群中不能帶來生存優勢。但預先設計的亞組分析結果證實，吉非替尼在亞洲患者和非吸煙者人群中可以改善生存。亞洲患者（n=342）的吉非替尼組和安慰劑組的中位生存期分別為9.5和5.5個月（P=0.010），至治療失敗時間中位數分別為4.4和2.2個月（P=0.0089），從未吸煙者與吸煙者的中位生存期分別為8.9和6.1個月（P=0.01），差異均有統計學意義。該研究觀察到的不良反應主要為皮疹、皮膚干燥、腹瀉和轉氨酶升高，且多為I一Ⅱ度，提示吉非替尼是一種低毒安全藥物。

與ISEL設計相似的BR21研究卻獲得了陽性結果，這項針對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼（n=488）對比安慰劑（n=243）的臨床研究中，中位生存期是6.7個月和4.7個月，HR--0.73（0.60—0.87），P=0.001。有分析者指出，兩項研究獲得的迥異的結果并不能單用藥物差異來解釋，而是涉及多方面因素。第一，ISEL研究覆蓋不同地域的研究對象，樣本量（n=1692）遠大于BR21研究（n=731）；第二，使用不同的藥物劑量。ISEL研究中使用的是藥物最佳劑量（吉非替尼250mg/d），而BR21研究中則用了藥物最大劑量（厄洛替尼150mg/d）；第三，差異明顯的人組條件。ISEL研究納入的患者90%以上是難治性患者，而這類患者在BR21研究中只占很少的比例。

另一個成功范例是曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物成為晚期乳腺癌一線治療藥物。這一治療方案地位的奠定源自兩項關鍵性臨床研究（H0648g和M77001）的結論——曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物治療HER2過表達的轉移性乳腺癌（mBC），可提高患者的生存獲益。在H0648g研究（n=469）中，曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療晚期乳腺癌總緩解率由32%增加到50%，并顯著延長無進展生存期（PFS）（P<0.001），聯合組中位總生存期（mOS）較之單一化療組延長（25.1vs.20.3個月），HR=O.80（0.64～1.00），P=0.046。中位疾病進展時間（TIP）聯合組也優于單一化療組[7.4 vs.4.6個月，HR=0.51（0.41-0.63），P<0.001]。

作為Ⅱ期隨機對照試驗，M77001研究則驗證了曲妥珠單抗聯合多烯紫杉醇和單用多烯紫杉醇在HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療中的療效和安全性，結果顯示聯合組中位總生存期（mOS）較單一化療組明顯延長（31.2 vs.22.7個月，P=0.0325），延長進展時間5.6個月，延長總體生存期8.5個月，總有效率提高27%。兩組研究中，聯合組均未見心血管毒性等不良反應發生率明顯增加。

心血管毒性高企。源頭在哪？

分子靶向藥物的常見不良反應有皮疹、腹瀉、乏力和心血管毒性。在這些不良反應中，最受關注的是心血管毒性的發生率及發生機制。2016年8月27日歐洲心臟病學會年會（ESC）發布《2016年歐洲癌癥治療與心血管毒性實用指南》指出，化療藥物存在相關心血管毒性（如左室功能不全），尤其是蒽環類藥物毒副反應非常高，其中多柔比星心血管毒性最高，發生率為18%-48%；異環磷酰胺心血管毒性較低，發生率為0.5%；紫杉醇（PTX）類心血管毒性普遍較低，發生率<1%。這提示靶向治療相關的心血管毒性較之化療略有下降，但部分藥物的心血管毒性問題必須引起重視。Calleia博士統計了30例接受曲妥珠單抗的HER2陽性乳腺癌患者，她們均接受心臟超聲檢查并提示出現心血管毒性。結果提示，在接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，出現有心功能不全者較為常見。（Calleia et.Journal ofOncology，2015）

2015年，在Bayer等報道的案例中，46歲女性乳腺浸潤性導管癌術后，三藥聯合CAF方案（CTX+ADM+5-Fu）×3個月序貫多西他賽化療×3個月方案。18個月后由于出現復發轉移行紫杉醇聯合曲妥珠單抗治療，靶向治療期間出現右心衰和右心室功能不全，停藥后恢復。（Bayer，et a1.TherapeuticAdvance in Drug Safety，2015）

靶向藥物引起心血管毒性的臨床病例很多，不少腫瘤內科醫生對靶向治療心血管不良反應的原因不甚明確，對于藥物導致不良反應的病例記錄不全，比如應準確記錄心血管不良反應是發生具體的哪一天，因為有些靶向作用的不良反應，恰恰是療效預測因子，比如吉非替尼。

對于靶向藥物單藥和靶向藥物與化療藥物聯用時心血管毒性的發生率及機制，相關報道日益增多。2002年腫瘤學權威雜志《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）就有研究者提出，單用曲妥珠單抗時的心血管毒副作用發生率為3%-7%；曲妥珠單抗與蒽環類藥物聯用時，心血管毒副作用發生率最大達到27%，曲妥珠單抗與紫杉醇類聯合使用時，心血管毒副作用發生率為13%。因此指南建議單用曲妥珠單抗，而不能與蒽環類藥物聯用；曲妥珠單抗可以與紫杉醇類藥物聯用，但必須注意心臟毒副反應。

曲妥珠單抗心血管毒副作用的可能發生機制是HER2在心肌細胞發育、維持心肌細胞功能，對心肌細胞損傷的修復具有重要作用。曲妥珠單抗與心肌細胞的HER2受體結合，導致Bcl-xL和Bcl-sL失衡而激活線粒體凋亡途徑，使心肌細胞凋亡。

Seidman等和Slamon等研究者分別發表在《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）和《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上的文章指出，曲妥珠單抗引起的心血管毒性與化療引起的心血管毒性不同，前者稱為II型，后者稱為I型。蒽環類藥物，以多柔比星（doxorubicin）為例，其引起的I型心血管毒性主要體現為細胞死亡明顯，心臟活檢呈典型的蒽環類病理改變，有超微結構改變，與累積性及劑量相關，屬于永久性損害，心功能不全往往發生在蒽環類藥物治療后數月至數年。而靶向藥物曲妥珠單抗引起的II型心血管毒性則表現為細胞功能不全，心臟活檢呈現非蒽環樣改變，無超微結構改變；非永久性、非累積性、無劑量相關性；通常可逆；心功能不全發生在治療期間。免疫治療的心血管毒性較小，是否出于免疫原性的原因還需要進一步探討。相比于國外，我國腫瘤內科醫生對心血管毒性不太重視，美國紐約紀念醫院成立十幾個成員的研究小組，專門研究各種藥物的不良反應。

2016年6月，《美國醫學會雜志一腫瘤》（JAMA Oncology）刊登了我國臺灣地區一項大規模隊列研究——亞裔人群曲妥珠單抗治療導致乳腺癌患者心衰（HF）和心肌病（CM）風險探究。與既往研究相比，臺灣地區女性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療后相關心衰或心肌病的發生率降低5倍，提示東西方患者在抗HER2治療心血管毒性的差異值得關注。這些差異是由于年齡層、蒽環類藥物暴露及心血管合并癥，還是由于亞裔人種對曲妥珠單抗心血管毒性耐受較好而產生，仍需進一步研究。

另外，舒尼替尼導致心血管毒性的報道已有不少，2014年李娜等發表在《臨床腫瘤學雜志》的研究報告了因舒尼替尼心臟毒性死亡的病例。46歲女性胃腸間質瘤患者，既往無心臟病史，使用舒尼替尼治療后的療效評價較好，達到部分緩解（PR），用藥期間心臟進行性增大，并出現咳嗽、痰中帶血、雙下肢凹陷性水腫等心力衰竭癥狀，之后患者因心功能衰竭死亡。

Medlinda Telli教授在2008年美國臨床腫瘤學會（ASCO）泌尿生殖高峰論壇上報告，在斯坦福大學綜合癌癥中心接受舒尼替尼治療的48例患者中，12.5%的患者發展為有癥狀的3-4級心力衰竭。《柳葉刀》（The Lancet）雜志報道，舒尼替尼治療無心臟病的胃腸間質瘤患者心臟不良事件發生率為11%，其中NYHA3-4級充血性心力衰竭發生率為8%。他認為，舒尼替尼導致心功能衰竭是由于心肌細胞酶的變化。

可能的發生機制由于直接抑制心肌細胞內腺苷酸活化的蛋白激酶，造成線粒體能量合成障礙，從而引起心肌細胞損傷。小分子TKI介導的永久抑制VEGF信號可能會削弱正常的血管生成反應，使血管生長速度慢于心肌生長速度，導致心肌收縮障礙和心功能衰竭。

在肺癌和結直腸癌領域療效較好的貝伐珠單抗同樣會產生高血壓等嚴重心血管毒性。2008年貝伐珠單抗處方信息中，心血管不良事件如心肌梗死和心絞痛的發生率為4.4%。一項納入7項臨床研究，1850例患者的Meta分析顯示，使用貝伐珠單抗治療的低劑量組（3、5、7.5mg/kg）高血壓發生率為217%-32%，而高劑量組（10或15rng/kg）高血壓的發生率為17.6%-36%。[ZhuX，et a1.AmJKidneyDis，2007，49（2）：186]

貝伐珠單抗導致高血壓可能的發生機制如下：由于抑制VEGF信號轉導，從而抑制VEGF受體下游P13K、MAPK信號級聯對內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的誘導和一氧化氮的產生。由于阻斷MAPK和Akt通路，使一氧化氮、PGl2等血管舒張物質減少生產，從而導致高血壓。即VEGF（血管內皮生長因子）可增加一氧化氮生成，導致血管舒張，抑制VEGF可導致一氧化氮減少、血管收縮，引起高血壓。

綜合以上文獻發現，分子靶向藥物存在嚴重的心血管毒性，尤其是聯合用藥時心血管毒性的發生率還相當高，需要引起心臟科和腫瘤科醫生的共同關注。如曲妥珠單抗的心血管毒性為3%-7%，貝伐珠單抗為4.4%（各劑量組不同），舒尼替尼為11%（充血性心衰8%），曲妥珠單抗+紫杉類為13%，曲妥珠單抗+蒽環類則達到27%。

靶向治療心血管毒性，如何評估和防治？

如何評估分子靶向治療導致的心血管毒性？分子靶向治療心血管毒性的評估標準，通常使用美國國立癌癥研究所的常見不良反應術語評定標準（NCICTCAE）4.0版本；而目前全球臨床研究中對分子靶向治療心臟毒性的定義，則大多沿用2002年美國心臟檢查和評估委員會（CREC）對曲妥珠單抗相關心臟毒性的定義——伴隨有心力衰竭的癥狀或體征時，左心射血分數（LVEF）較基線期下降至少5%至絕對值<55%；不伴隨上述癥狀時，LVEF較基線期下降至少10%至絕對值<55%。不管是否有心力衰竭的癥狀，只要達到以上數值，則代表發生了心臟毒性。我國蒽環類藥物心臟毒性防治指南中，對心臟毒性的定義也主要是依據上述標準。

為了規范靶向藥物心血管毒性防治原則，2006年心臟指南專家共識委員會（Cardiac guidelines consensus committee，CGCC）在《自然一醫學》雜志（Nat Med）上發布了曲妥珠單抗（赫賽汀）治療前心功能監測流程的指南。首先準確評估HER2是否為陽性，隨即進行基線左心射血分數（LVEF）分析。通過紅綠黃燈進行了形象的比喻。當LVEF<40%時，代表亮起了“紅燈”，根據臨床醫生判斷選擇治療；當LVEF為40%-50%時，代表亮起“黃燈”，考慮化療后序貫赫賽汀單藥治療，或赫賽汀聯合非蒽環化療，要求在赫賽汀治療前、每3個月或根據臨床需要進行LVEF隨訪；當LVEF>50%時，代表亮起“綠燈”，從心臟安全性角度對化療選擇并無限制，但赫賽汀不能和蒽環類藥物同時使用，建議赫賽汀治療前、第4～8個月、第12個月或根據臨床需要進行LVEF隨訪。（Kerkela R，Grazette L，et al.Nat Med，2006，12（8）：908）

CGCC同時提出了赫賽汀治療期間無癥狀LVEF下降的處理流程建議。當LVEF下降≥15%或LVEF下降≥10%且低于正常值下限（LLN），LLN=50%時，有兩種提示燈。當LVEF為40%-50%時，代表亮起了“黃燈”，應繼續進行赫賽汀單藥治療，同時每3個月監測LVEF，一旦LVEF<40%，暫停赫賽汀并請心臟科醫生會診，并每月監測LVEF；當監測到LVEF上升，達到40%及以上時，可繼續赫賽汀單藥治療，并每3個月監測LVEF同時基于心臟科醫生的判斷考慮心臟支持治療。如果LVEF仍然<40%，如需要可重新進行赫賽汀治療且根據心臟科醫生判斷考慮心臟支持治療。

CGCC指南還對有癥狀的心功能不全提出了處理建議——美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能二級（NYHAII）伴隨輕度心力衰竭癥狀，按照無癥狀處理流程進行處理；NYHAIII/IV級并伴有嚴重心力衰竭癥狀（不歸因于其他因素），則暫停赫賽汀并請心臟科醫生會診同時對患者進行LVEF監測。