恩替卡韋聯合解毒涼血化瘀法治療慢性乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭的近期療效

婁海山

河南省許昌市人民醫院感染科 (河南 許昌， 461000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是臨床上常見的肝衰竭類型，大約60%的病因是乙型肝炎病毒感染，大多數病情較重，預后不良，病死率高[1]。核苷(酸)類似物抗病毒藥物能夠有效抑制HBV DNA復制，降低病毒與機體的免疫反應，避免肝細胞進一步壞死，改善患者肝功能及其預后，是治療肝衰竭患者的重要手段之一。恩替卡韋作為《2012年肝衰竭診治指南》肝衰竭患者治療推薦用藥之一，研究顯示可在短期內達到迅速、完全的病毒學應答，但其應用可能與導致長期黃疸不退、出現腹水和肝性腦病的發生有關，短期病死率仍較高[2]。長期以來，中醫藥在防治慢性乙型肝炎(CHB)及肝衰竭方面積累了豐富的經驗和發揮了重要的作用。筆者在近年來大量臨證中發現，ACLF患者辨證屬熱毒瘀阻型居多，故采取解毒涼血化瘀法進行辨證施藥，并配合恩替卡韋進行治療，短期生存率較單純西藥明顯提高，并發癥及病死率明顯減少和降低，總體上提高了臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2016年3月于我院肝病科住院治療的156例ACLF患者作為研究對象，依據隨機數字表將所有入選患者分為治療組(102例)和對照組(54例)。兩組患者年齡、性別、起病時間和分期等基本資料比較，差異均無顯著性意義(P﹥0.05)，具有可比性，詳見表1。本研究經過醫院醫學倫理委員會審核通過。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 納入與排除標準 ①西醫診斷標準參照《2012年肝衰竭診治指南》[3]ACLF相關標準進行；②中醫診斷標準及辨證標準：中醫診斷按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]進行，屬于熱毒瘀阻型；③3個月內未進行抗病毒等相關治療；④自愿參加本次試驗，簽署知情同意書并獲得全程隨訪者。排除：①其它如酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝炎引起肝衰竭者；②伴隨肝癌及其它腫瘤轉移至肝臟者；③合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒及EB病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒重疊感染者；④合并嚴重感染、消化道大出血、急慢性心力衰竭、腦水腫及肝腎綜合征等疾病者；⑤妊娠患者；⑥患者依從性差，中途放棄治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 內科基礎治療 包括靜脈輸注新鮮血漿、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、肝細胞生長素、門冬氨酸鳥氨酸及腺苷蛋氨酸等護肝、解毒、退黃、促肝細胞生長藥物及支持治療。

表2 兩組患者治療前后肝功能相關指標比較

與本組治療前比較，△P<0.05;與對照組同期比較，#P<0.01

1.3.2 對照組 在內科基礎治療的基礎上加用恩替卡韋治療。恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20080798)0.5mg口服，1次/d。觀察12周。

1.3.3 試驗組 在對照組治療的基礎上加用中藥治療。方藥以涼血解毒化瘀經驗方加減。藥物組成：赤芍 60g、大黃、元胡、厚樸各15g、牡丹皮、敗醬草、白花蛇舌草各30g、茵陳、黃柏、梔子各20g、郁金、枳實各12g、甘草10g。每日 1 劑，水煎取汁300mL，于早、中、晚餐后溫服，每次100mL，療程為 12周。血瘀盛者可加用桃仁、紅花、川芎；陽虛水泛者加用肉桂、白術、茯苓皮、大腹皮；熱盛者加菊花、蒲公英、紫花地丁。

1.4 觀察指標及檢測方法 ①觀察兩組患者的生存率及生存時間,治療12 周非肝移植患者的生存率及平均生存時間。從入院治療至隨訪結束仍存活定義為生存，住院期間及出院后隨訪時間內死亡定義為死亡。②觀察兩組患者入院前、治療12周后的肝功能[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)、甲胎蛋白(APF)]。采用貝克曼公司生產的DXC-800型全自動生化分析儀統一測定。③觀察兩組患者的HBV DNA陰轉情況，一般將HBV DNA小于102拷貝/mL定為陰性。HBV DNA測定采用聚合酶鏈反應法，試劑盒購自深圳匹基生物工程股份有限公司。④觀察兩組患者入院前、治療12周后的凝血功能[凝血時間(PT)、凝血酶原時間活動度 (PTA )]。凝血功能采用Sysmex CA-1500 自動血液凝血分析儀進行檢測。

1.5 療效評定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]擬定臨床療效標準。顯效：臨床癥狀、陽性體征消失，凝血功能、肝功能基本恢復正常；有效：臨床癥狀、體征明顯好轉，TBil下降至10 倍以下，PTA升至 40% 以上；無效：癥狀無好轉，TBil下降不明顯或上升，或出現膽酶分離，或 PTA 無明顯變化，或治療過程中患者死亡、自動出院。

2 結果

2.1 兩組患者治療12周后生存率與平均生存時間比較 所有患者隨訪至治療12周時，試驗組死亡29例，存活73例，生存率為71.6%；對照組死亡30例，存活24例，生存率為44.4%，實驗組生存率明顯優于對照組(P<0.01)。試驗組和對照組平均生存時間分別為67.8d和43.6d，試驗組平均生存時間明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后肝功能相關指標情況 見表2。

2.3 兩組患者治療前后凝血功能情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較

與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組同期比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療后HBV DNA轉陰率比較 治療12周后，試驗組和對照組HBV DNA轉陰率分別為57.5%(42/73)和44.0%(11/25)，試驗組HBV DNA轉陰率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5 兩組患者臨床療效比較 見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

與對照組比較，#P<0.01

3 討論

目前普遍認為HBV的感染和再激活是慢性乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者發病的最主要原因[5]。其主要機制是宿主感染HBV后，通過與人體基因整合，誘發以細胞毒性T淋巴細胞和遲發型變態反應為主要效應的細胞免疫反應，導致大片肝細胞壞死，迅速進展為肝衰竭，其短期病死率高達50～70%[6]。人工肝支持和肝移植雖可提高ACLF患者的生存率，但因醫療費用高、護理繁瑣、手術風險高、肝源稀缺等局限性，在很大程度上限制了其使用。目前，臨床上常規內科綜合治療仍然是ACLF最常用的手段，其中抗病毒治療是最重要的一環，它可以早期、快速、有效抑制HBV復制，減少肝細胞間相互傳播，同時降低肝細胞膜上的靶抗原表達，減輕細胞毒性 T 細胞(CTL )對受感染肝細胞的攻擊，從而減輕肝細胞損傷。

大量臨床研究顯示[7，8]，核苷酸類抗病毒藥物對乙型肝炎肝衰竭有較好的治療作用，可提高臨床療效，改善肝功能，降低死亡率。其中，恩替卡韋是作用最強的核苷酸類抗病毒藥物之一，具有強效抑制 HBV 復制的作用，并且耐藥發生率低，不良反應少，其安全性高，目前已作為慢性乙型重癥肝炎較理想的終末期肝病的一線和首選抗病毒藥物。占國清等人[9]將68 例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者分為治療組和對照組，對照組采用常規內科治療，治療組在對照組的基礎上加用恩替卡韋，結果顯示，在早中期肝功能衰竭患者中，治療組存活率均顯著高于對照組，并且在治療12周后，治療組患者血清 HBV DNA水平和血清總膽紅素明顯降低，白蛋白和凝血酶原活動度明顯升高，差異均有統計學意義，而對照組治療前后上述指標無明顯變化。本研究對照組采用內科常規治療聯合恩替卡韋治療，結果與上述研究相似。以上研究表明，在內科綜合治療的基礎上予抗病毒治療，可有效抑制 HBV 復制，改善肝功能以及提高短期生存率。但是，對病情較重的ACLF患者，恩替卡韋并不能很好的降低死亡率，改善臨床癥狀的效果也不能令人滿意。Yan Y[10]研究顯示，終末期肝病模型(MELD)評分>30 的 HBeAg 陰性 ACLF 患者即使給予恩替卡韋治療，病死率仍高達 95.8%。任金才等人[11]根據《肝衰竭診治指南 》的ACLF為診斷標準，即選擇TBil大于 171umol/L病例，分為治療組和對照組，對照組采用常規內科治療，治療組在對照組的基礎上加用恩替卡韋，結果顯示，兩組患者肝功能、凝血功能相關指標和MELD評分比較，差異均無統計學意義(P>O.05)。治療12周后，治療組生存率僅為35.7%。本研究對照組采用與上述研究相同診斷標準和治療方法，治療12周生存率為44.4%，研究結果與上述研究相似。

肝衰竭屬中醫學“急黃”、“瘟黃”、“鼓脹”等范疇[12]，中醫學認為肝衰竭的病因是感受濕熱疫毒之邪。其病機主要是毒熱熾盛內陷，迫血妄行，濕濁蒙蔽清竅，氣機升降失常，最終導致熱毒瘀互結，病位主要在肝膽脾胃，因熱毒熾盛，上可犯肺逆傳心包，下必侵及腎、小腸、膀胱，彌漫三焦，病機錯綜復雜[13]。筆者長期臨證中發現，本病臨床表現雖然多種多樣，但基本病因和病理不外乎“熱”、“毒”、“瘀”，熱為致病之因，瘀為病變之本，毒為病情加劇之源，熱盛則毒盛，毒盛則瘀甚，瘀甚必生毒，最終形成熱毒瘀互結，故治療重在涼血解毒化瘀，本研究筆者采用自擬涼血解毒化瘀方，方中以赤芍涼血化瘀，并能專清肝中瘀熱，大黃瀉下攻積、通腑逐瘀，牡丹皮活血涼血，共為君藥；茵陳利膽退黃、敗醬草、黃柏清熱燥濕、白花蛇舌草清熱解毒，梔子涼血解毒除濕，共為臣藥；佐以元胡、郁金活血化瘀，解郁疏肝，厚樸、枳實行氣導滯散結；甘草調和諸藥。諸藥合用，共湊活血化瘀、涼血解毒和利膽退黃之效。現代藥理研究顯示，上述中藥具有不同程度的保肝護肝、改善肝臟微循環、止血、降低轉氨酶、利膽消炎、抑制免疫損傷和促進肝細胞組織增生等作用。

在本研究中，治療組肝功能和凝血功能相關指標如ALT、AST、TBil、AFP、PT和PTA等明顯改善，改善幅度大于對照組；治療12周后，平均生存時間和生存率顯著高于對照組， HBV DNA轉陰率也顯著高于對照組，差異均有統計學意義。結果提示，恩替卡韋聯合解毒涼血化瘀中藥對ACLF患者抗HBV病毒效果好，改善肝功能作用明顯，能提高生存率和生存時間，較單一恩替卡韋療效更佳。治療組總有效率高達65.7%，與目前國內相關研究相似。

綜上所述，恩替卡韋聯合解毒涼血化瘀法為主辨證治療ACLF，可顯著抑制病毒復制，明顯改善患者肝功能和凝血功能，大大提高了患者生存時間和生存率，近期療效頗為顯著，值得臨床推廣應用。

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