兩種微創療法對中晚期原發性肝癌患者生存率、甲胎蛋白水平及術后并發癥的影響*

廖文勝 張宇 李江發 何陽陽

1.廣西壯族自治區南溪山醫院肝膽胰脾外科 (廣西 南寧， 541002) 2.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 3.桂林醫學院附屬醫院

目前全球范圍內原發性肝癌死亡率和發病率分別居于惡性腫瘤第1位和第5位，其中在每年因原發性肝癌死亡患者人數中我國所占比例高達55%以上，嚴重威脅患者生命安全，同時給家庭和社會帶來極大負擔[1]。近年來以微創消融療法開始被逐漸用于實體腫瘤臨床治療，部分學者報道認為其與TACE術聯合治療原發性肝癌有助于提高患者臨床受益[2～4]，但對于具體采用何種消融方式效果更佳尚缺乏相關隨機對照研究證實。本次研究以我院和廣西醫科大學附屬腫瘤醫院近年來收治的中晚期原發性肝癌患者共120例作為研究對象，分別采用微波消融術和射頻消融術聯合TACE治療，探討微波消融術和射頻消融術分別聯合TACE對中晚期原發性肝癌患者生存率、AFP水平及術后并發癥的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為兩院2011年2月-2013年8月收治的120例中晚期原發性肝癌患者，以隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60例。對照組中男40例，女20例；平均年齡(56.7±5.2)歲；病灶平均直徑(4.84±1.1)cm；合并肝硬化者35例(58.3%)；AFP陰性10例(16.7%)；Child-Pugh分級A級43例(71.7%)，B級17例(28.3%)。觀察組中男37例，女23例；平均年齡(56.5±5.2)歲；病灶平均直徑(4.7±1.1)cm，合并肝硬化者39例(65.0%)；AFP陰性8例(13.3%)；Child-Pugh分級A級40例(66.7%)，B級20例(33.3%)。兩組患者一般資料比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。

1.2 納入標準 ①符合《原發性肝癌規范化診治的專家共識》診斷標準，且無法行根治手術治療者[5]；②KPS評分≥60分；③預期生存時間>3個月；④年齡30～65歲；⑤研究方案經醫院倫理委員會批準；⑥患者及家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①復發轉移性肝癌；②入組前已接受放化療；③AST>正常值2倍且無法改善；④嚴重感染無法控制；⑤其他系統惡性腫瘤；⑥精神系統疾病；⑦凝血功能障礙；⑧動脈栓塞禁忌癥；⑨臨床資料不全。

1.4 治療方法

1.4.1 微波或射頻消融方法 對照組患者給予微波消融術治療，微波消融功率為40～60W；觀察組患者給予射頻消融治療，射頻消融功率為150W；兩組消融溫度均為105℃；對于直徑小于3cm病灶采用單針單點消融；而對于直徑3cm及以上病灶，微波消融采用多針多點，射頻消融則采用單針多點；消融結束后CT掃描保證消融區域為病灶范圍外擴1cm，如未能完全覆蓋病灶部位則可再次行消融治療。

1.4.2 TACE方法 入選患者均行Seldinger法右側股動脈穿刺，采用5F-RH導管置入腹腔干，確定腫瘤供血情況，尋找或排除異位供血血管；再以微導管超選至腫瘤供血動脈后實施灌注化療；灌注藥物包括奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064297，規格0.1g)100 mg+絲裂霉素(浙江海正藥業股份有限公司生產，國藥準字H33020786，規格2mg)20 mg+5-氟尿嘧啶(沈陽藥大藥業有限責任公司，國藥準字H21021858，規格10ml:0.25g)500mg+碘化油(上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31021603，規格10ml)10～20ml；其中奧沙利鉑與絲裂霉素首先灌注，1h后在注入5-氟尿嘧啶和碘化油，最后加入明膠海綿顆粒完成栓塞。

1.5 觀察指標 ①隨訪3年，記錄患者1年、2年、3年生存例數，計算百分比；②隨訪6個月，行CT復查，記錄患者復發例數，計算百分比；③生活質量評價采用KPS評分，分值越高提示生活質量越佳；④肝臟功能指標和AFP檢測采用美國BeckmanCoulter公司生產全自動生化分析儀，其中肝功能指標包括ALT、AST、TBil及DBil；⑤記錄患者術后一過性低血壓，呼吸受限，腹腔積液及針道轉移發生例數，計算百分比。

1.6 療效評價標準[6]依據RECIST標準進行療效判定，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)及進展(PD)；ORR=CR+PR；DCR=CR+PR+SD。

1.7 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行數據分析；其中計量資料采用t檢驗，以(均數±標準差)表示，計數資料采用χ2檢驗，以百分比(%)表示；生存分析采用Kaplan-Meier法，比較采用Log-rank法；檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n)

兩組患者ORR和DCR比較，P均>0.05

2.2 兩組患者生存率和復發率情況 見表2。

表2 兩組患者生存率和復發率比較 [n,(%)]

兩組患者生存率和復發率比較，P均>0.05

2.3 兩組患者治療前后肝功能檢測情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能結果比較

與本組治療前比較，*P<0.05,與對照組治療后比較 ，△P<0.05

2.4 兩組患者治療前后AFP和KPS評分情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后AFP、KPS評分比較

與本組治療前比較，*P<0.05，與對照組治療后比較，△P<0.05

2.5 兩組患者術后并發癥發生情況 見表5。

表5 兩組患者并發癥發生率比較

兩組患者術后并發癥發生率比較，P均>0.05

3 討論

研究顯示，對于無法行根治手術的原發性肝癌患者，給予全身靜脈化療無法有效控制腫瘤進展，總體生存時間有限。近年來TACE術已成為中晚期原發性肝癌臨床治療首選治療方案[7],該治療方法一方面對腫瘤病灶供血動脈進行阻斷，誘發局部組織缺血缺氧壞死；另一方面化療藥物可直接進入腫瘤病灶，提高局部藥物濃度，進一步改善腫瘤細胞抑殺效果，在避免遠期復發轉移和降低藥物毒副作用方面療效確切[8]。

大量臨床及實驗研究顯示[9]，人體內存在較高肝動脈解剖異常率，而增加門靜脈和側支循環阻斷亦無法實現徹底病灶清除；同時缺血缺氧刺激還可誘發血管新生能力增強，這些均給近、遠期臨床療效帶來不利影響；此外重復性TACE術治療是導致患者出現肝功能衰竭重要獨立危險因素之一[10]。

射頻和微波消融術是一種新型微創肝癌治療手段，以往多用于直徑<5cm肝癌治療；近年來臨床研究顯示，消融療法聯合TACE可有效清除較大體積原發性肝癌，擴大臨床適應癥范圍[11]。原發性肝癌患者行TACE術后阻斷腫瘤病灶供血，血流灌注量顯著下降，而在此基礎上行消融治療有助于減少血液對于熱量吸收，增強局部消融效果；同時化療藥物亦被證實可改善腫瘤組織對于熱療敏感性，進一步提高病灶壞死率[12]。國外學者報道顯示，消融產生局部熱效應還能夠顯著增強機體免疫系統功能，抑制腫瘤細胞分裂增殖，對于存在碘油沉積不佳者輔助效果更佳[13]。與射頻消融術相比，微波消融術輔助用于原發性肝癌患者治療具有更大病灶消融范圍，而多針應用能夠進一步擴大病灶清除面積[14]；部分學者研究顯示，射頻消融時間越長則周圍正常組織碳化程度越嚴重，而碳化被認為是影響消融治療效果關鍵因素之一；同時對于腫瘤直徑超過5cm的原發性肝癌患者采用多針微波消融治療后ORR較射頻消融顯著提高[15]。

本研究結果提示兩種微創消融術輔助治療原發性肝癌在控制病情進展和延長生存時間方面效果接近，與既往報道結論基本一致[14]。同時證實射頻消融術聯合TACE用于原發性肝癌患者治療在減輕肝功能損傷，降低AFP水平及提高生活質量方面優勢明顯。兩種消融術式在作用機制方面不同可能是造成這一差異主要原因。微波消融術主要通過同時加熱組織中離子與耦極子而發揮治療作用，在治療過程中難以對可在短時間內組織壞死進行控制，易加重肝組織損傷，對于存在中、重度肝硬化者應給予圍手術期積極保肝治療[15]；而射頻消融術治療則以高頻電流傳導至病灶及周圍正常組織，誘發細胞內部離子震蕩摩擦，通過由此產生熱效應導致病灶發生凝固性壞死及外周反應帶，其中反應帶形成已被證實能夠減輕正常組織損傷，控制消融損傷范圍[16]。結果還提示兩種微創治療方案均未導致嚴重術后并發癥，安全性符合臨床需要；其中行射頻消融術患者術后出現腹腔積液與腫瘤病灶位置有關，即肝臟邊緣病灶更易導致包膜下組織損傷[14]。

綜上所述，兩種微創療法治療中晚期原發性肝癌在臨床療效和安全性方面較為接近；但射頻消融術+TACE方案有助于改善患者生活質量，降低肝功能損傷程度，更具臨床應用價值。

[1] Yamasaki T, Hamabe S, Saeki I,etal.A novel transcatheter arterial infusion chemotherapy using iodized oil and degradable starch microspheres for hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial [J]. J Gastroenterol. 2011, 46(3): 359-366.

2月27日復診：自訴乏力明顯減輕，身目黃染明顯減輕，大便仍溏薄，小便黃，舌淡紅，苔淡黃，稍膩，脈弦滑。復查肝功能： ALT 48U/L，AST 50U/L，GGT 182U/L，ALP 127U/L，TBil 85.0μmol/L，DBil 37.3μmol/L，IBil 47.7μmol/L，在原方基礎上去蒲公英、生地黃，茯神，加薏苡仁30g，茯苓、白術各15g，通草6g，7劑。

3月6日復診：自訴便溏明顯減輕，小便正常，舌質淡紅，苔微黃，脈弦。

查HBV DNA 7.51×102IU/ml；復查肝功能：ALT 37U/L，AST 43U/L，GGT 142U/L，ALP 135U/L， TBil 51.6μmol/L，DBil 23.0μmol/L，IBil 28.6μmol/L，繼服原方7劑，鞏固療效。

[1] 周仲英.中醫內科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2007：267-269.

[2] 張赤志，曾浩，程良斌.陰黃證動物模型的建立及其意義[J].中國中醫基礎醫學雜志，2000，6(7)：43-45.

[3] 程良斌，劉明道，張赤志.陰黃的研究進展[J].湖北中醫雜志，1998，20(1)：56-58.