IgA腎病伴不同比例新月體患者的臨床病理特征及預(yù)后分析

孫旗策，俞東容，陳洪宇，朱斌，胡云琴，姜飛，吳軍，王永鈞

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 310053）

IgA腎病伴不同比例新月體患者的臨床病理特征及預(yù)后分析

孫旗策，俞東容，陳洪宇，朱斌，胡云琴，姜飛，吳軍，王永鈞

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 310053）

目的:探討IgA腎病（IgAN）伴不同比例新月體患者的臨床、病理特征及預(yù)后。方法:回顧性分析2001年1月至2007年12月在本院經(jīng)腎活檢確診為原發(fā)性IgAN的患者1 054例，根據(jù)光鏡下有無新月體形成及新月體累及腎小球的比例將患者分為4組，組1:新月體比例≤10%（n=271）；組2:10%＜新月體比例≤25%（n=182）；組3:新月體比例＞25%（n=46）；對(duì)照組:無新月體形成（n=555）。比較4組間臨床、病理特征及預(yù)后情況，采用Kaplan Meier方法進(jìn)行生存分析，單因素及多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析新月體對(duì)IgAN的預(yù)后價(jià)值。結(jié)果:本研究共1 054例患者成功進(jìn)行隨訪，新月體平均百分比為13.2%±15.7%。腎穿前血紅蛋白（HB）、血肌酐（Scr）、血漿白蛋白（ALB）、膽固醇（Tc）、甘油三酯（Tg）、24 h尿蛋白和估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）等臨床指標(biāo)在組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腎小球系膜增殖、袢壞死等活動(dòng)性病理指標(biāo)及節(jié)段性腎小球硬化、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化等慢性病理改變?cè)趯?duì)照組最輕，隨著新月體比例增加，病變程度進(jìn)一步加重（P＜0.05）。中位隨訪時(shí)間90.0（62.1，113.7）個(gè)月，114例（占10.8%）患者進(jìn)入終點(diǎn)事件，Kaplan Meier生存分析結(jié)果示4組生存率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.35，P＜0.01）。在單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，只有新月體比例＞25%與發(fā)展到終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)（P＜0.05）。結(jié)論:新月體與IgAN患者臨床、病理特征存在一定相關(guān)性，在一定程度上可以反映疾病進(jìn)展的程度。新月體比例＞25%是疾病進(jìn)展至終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

新月體；腎小球腎炎，IgA；預(yù)后；病理學(xué)，臨床

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是我國(guó)最常見的原發(fā)性腎小球疾病。新月體病變?cè)贗gAN中并非少見，約占18.8%～66.4%[1-3]。到目前為止，新月體病變是否可以作為預(yù)測(cè)IgAN預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在較大爭(zhēng)議。早期的研究樣本量少，隨訪時(shí)間短，且研究結(jié)論相互矛盾，因此重新考慮新月體價(jià)值尤為重要。本研究擬通過較大組樣本量的臨床、病理及隨訪觀察，探討新月體在IgAN患者臨床、病理及預(yù)后中的作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2001年1月至2007年12月本院經(jīng)腎活檢確診的IgAN患者1 054例，年齡≥18歲，隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。IgAN的診斷依據(jù)為免疫熒光系膜區(qū)IgA沉積。參考既往文獻(xiàn)[4]，本資料根據(jù)光鏡下有無新月體形成分為新月體組和無新月體組，再根據(jù)新月體累及腎小球的比例將新月體組分為3組:組1（≤10%，n=271），組2（10%＜新月體比例≤25%，n=182），組3（＞25%，n=46），以無新月體組的IgAN患者作為對(duì)照組（n=555）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:①繼發(fā)性IgAN，如過敏性紫癜腎損害、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、肝硬化相關(guān)性腎炎等；②估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≤30 mL/（min?1.73 m2）的患者；③合并有心、腦、肺、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，或有惡性腫瘤、活動(dòng)性結(jié)核病等消耗性疾病的患者，或腎移植術(shù)后者；④腎活檢單位組織腎小球數(shù)＜10個(gè)；⑤臨床病理資料不齊全；⑥新月體型腎炎（新月體比例＞50%）。該研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集 包括年齡、性別、病程、起病誘因、血壓、鏡下血尿、24 h尿蛋白定量、血肌酐（Scr）、甘油三酯（Tg）、血清IgA水平、eGFR等指標(biāo)。鏡下血尿定義為尿中紅細(xì)胞增多，離心尿沉渣顯微鏡檢查紅細(xì)胞＞3個(gè)/高倍視野。鏡下血尿評(píng)分:離心沉淀尿中10～19個(gè)紅細(xì)胞/高倍視野為+，20～39個(gè)紅細(xì)胞/高倍視野為++，40～未滿視野紅細(xì)胞為+++，滿視野即為++++。肉眼血尿定義為醫(yī)療文書中記載存在肉眼可以直接發(fā)現(xiàn)的血樣、濃茶樣或洗肉水樣真性血尿，且排除急性泌尿系感染、泌尿系腫瘤或泌尿系結(jié)石等引起的非腎小球源性血尿。高血壓定義為既往或住院期間存在2次或2次以上收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg。低白蛋白血癥定義為血清白蛋白（ALB）水平低于30 g/L。eGFR估算公式:eGFR[mL/（min?1.73 m2）]=186.3×[Scr（μmol/L）×0.0113]-1.154×年齡-0.203×0.742（女性）×1.212（黑人）。所有臨床資料均收集的是腎活檢前1周內(nèi)清晨空腹檢查的結(jié)果，以腎活檢日期為起點(diǎn)，隨訪至2014年12月31日。

1.3 腎臟病理 患者于B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿活檢術(shù)取得腎組織。腎活檢組織2～3 mm連續(xù)切片，常規(guī)HE、PAS、PASM和Masson染色；免疫病理采用直接免疫熒光法檢測(cè)IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q和纖維蛋白原的強(qiáng)度及沉積部位。根據(jù)新月體大小，分為大新月體（新月體的體積占腎小囊的50%及以上）和小新月體（新月體的體積占腎小囊的50%以下）。根據(jù)新月體的組成成分，分為細(xì)胞性新月體、細(xì)胞纖維性新月體和纖維性新月體。對(duì)腎臟病理進(jìn)行牛津分型[5]，由專職病理科醫(yī)師在未知患者臨床結(jié)局情況下重新閱片獲得。

1.4 隨訪終點(diǎn)事件 終點(diǎn)事件包括:①Scr較基礎(chǔ)值翻倍或eGFR下降超過50%；②患者進(jìn)入終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）或需要持續(xù)性腎臟替代治療或死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布采用±s描述，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)[ M（P25，P75）]描述；定性資料采用頻數(shù)（頻率）描述，4組比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，無序資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率計(jì)算法，有序資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料多組比較符合正態(tài)分布采用方差分析，不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan Meier方法進(jìn)行生存分析，并用log Rank檢驗(yàn)對(duì)各組腎臟生存率進(jìn)行兩兩比較；采用單因素Cox回歸模型計(jì)算新月體的風(fēng)險(xiǎn)比值（HR）及預(yù)測(cè)價(jià)值，再進(jìn)行多因素Cox回歸模型，以進(jìn)一步明確新月體的預(yù)后價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共1 054例IgAN患者納入研究，男429例，女625例，確診時(shí)平均年齡33.3（27.0，41.1）歲，發(fā)病高峰年齡為27～41歲（占49.6%），平均病程（25.0±50.2）個(gè)月。在499例伴新月體形成的IgAN患者中新月體平均百分比為13.0%±16.0%，其中286例（占57.3%）出現(xiàn)細(xì)胞性新月體，240例（占48.1%）出現(xiàn)纖維細(xì)胞性新月體，110例（占22.0%）出現(xiàn)纖維性新月體。

2.2 臨床表現(xiàn) 本組資料共1 054例患者，平均24 h尿蛋白0.7（0.3，1.4）g，Scr中位數(shù)73.0（57.0，92.0）mmol/L，平均eGFR（98.0±35.5）mL/min。4組患者在年齡、血紅蛋白（HB）、Scr、ALB、膽固醇（Tc）、Tg、24 h尿蛋白和eGFR、水腫組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組比，組2和組3的eGFR顯著下降，與組1比較，組2和組3的eGFR亦顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；Scr和24 h尿蛋白在對(duì)照組與組1或組2比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余各組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 各組臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)

2.3 腎組織病理及免疫熒光 在免疫熒光和病理各項(xiàng)指標(biāo)中，補(bǔ)體C3沉積、袢壞死和大新月體比例組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。新月體組節(jié)段性腎小球硬化（S1）和毛細(xì)血管內(nèi)增生（E1）均較對(duì)照組增多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；系膜細(xì)胞增生（M1）在各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組及新月體比例＜25%的各亞組比較，新月體比例＞25%的亞組腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T1）發(fā)生率最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；并可見隨著新月體比例不斷升高，大新月體的比例相應(yīng)增加，見表2。

2.4 預(yù)后分析 以腎活檢日期為起點(diǎn)，隨訪至2014年12月31日，中位隨訪時(shí)間90.0（62.1，113.7）個(gè)月。組1中25例（占9.2%）進(jìn)入終點(diǎn)事件，4例透析；組2中20例（占11.0%）進(jìn)入終點(diǎn)事件，3例透析，2例腎移植；組3中11例（占23.9%）進(jìn)入終點(diǎn)事件，2例透析，1例死亡。對(duì)照組58例（占10.5%）進(jìn)入終點(diǎn)事件，10例透析。Kaplan Meier生存分析結(jié)果示，1 054例IgAN患者腎活檢后2年、4年、6年、8年、10年、12年隨訪人數(shù)分別為964例、861例、741例、433例、210例、44例，累計(jì)腎臟生存率分別為99.4%、98.0%、95.3%、89.8%、84.6%、71.0%，生存率組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log Rank檢驗(yàn)χ2=13.35，df=3，P＜0.01）。log Rank檢驗(yàn)對(duì)腎臟累計(jì)生存率進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，只有組3與對(duì)照組、組1、組2腎臟累計(jì)生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。采用單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型發(fā)現(xiàn)，只有組3體現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)價(jià)值（HR=3.17，P＜0.01），在經(jīng)矯正的多因素Cox回歸模型包括個(gè)人基本特征中，組3與發(fā)展到終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)（HR=2.12，P＜0.05），提示新月體比例＞25%具有預(yù)測(cè)IgAN預(yù)后的價(jià)值，見圖1。

3 討論

IgAN是一個(gè)具有進(jìn)展性質(zhì)的疾病，在臨床表現(xiàn)、病理特征、地域流行、種族差異及預(yù)后跨度等方面均存在高度異質(zhì)性。本研究對(duì)1 054例IgAN患者進(jìn)行臨床病理回顧性分析，共499例（占47.3%）患者存在新月體病變，與國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道[4-8]相似，并以小的、節(jié)段性新月體為主。

表2 病理改變及免疫熒光結(jié)果[n（%）]

圖1 Kaplan Meier生存分析

最新的KDIGO腎炎臨床實(shí)踐指南中指出IgAN新月體性腎炎呈急進(jìn)型，腎功能迅速惡化，預(yù)后不良。然而新月體（＜50%）能否影響IgAN進(jìn)展目前尚無定論。新近的牛津病理分型研究顯示，在單因素或多因素分析中新月體與IgAN患者長(zhǎng)期預(yù)后并不相關(guān)[2]。歐洲學(xué)者[1]和國(guó)內(nèi)學(xué)者[7]隨后進(jìn)行的驗(yàn)證研究，病例包括早先不在牛津隊(duì)列中的IgAN患者（蛋白尿＜0.5 g/d，eGFR＜30 mL/（min?1.73 m2），仍然未能揭示新月體對(duì)腎臟的預(yù)后價(jià)值。

另一些研究則支持新月體在IgAN中的預(yù)后價(jià)值[9-13]。如WALSH等[12]對(duì)146例IgAN患者平均隨訪5.8年結(jié)果顯示，新月體仍是主要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR= 2.4，P＜0.001）。KATAFUCHI等[11]收集702例IgAN患者，結(jié)論提示新月體在日本是預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在符合牛津分型入選標(biāo)準(zhǔn)的研究中，新月體不是影響預(yù)后的指標(biāo)；而在納入eGFR＜30 mL/（min?1.73 m2）患者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的獨(dú)立病理變量包括新月體形成，認(rèn)為新月體在IgAN中的價(jià)值僅在eGFR＜30 mL/（min?1.73 m2）情況下有意義。以上矛盾的結(jié)論提示種族、研究對(duì)象的差異及亞洲和歐美國(guó)家對(duì)行腎臟活檢的指征不一致可能影響新月體在IgAN不同的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究人群中，平均隨訪90.0（62.1，113.7）月，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型提示新月體在單變量中有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值（HR=3.17，P＜0.01），然而在這種關(guān)聯(lián)在多變量Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型包括個(gè)人基本特征中，只有新月體（＞25%）與發(fā)展到終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)存在強(qiáng)烈的相關(guān)性（HR=2.12，P＜0.05），伴新月體（＞25%）的IgAN較單純IgAN腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加2.12倍，提示新月體比例＞25%是疾病進(jìn)展至ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)Kaplan Meier plot生存分析表明伴新月體的IgAN患者10年腎存活率顯著低于不伴新月體患者，新月體＞25%的IgAN患者腎生存率最低，預(yù)后較差。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著新月體比例的升高，大新月體比例也相應(yīng)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在進(jìn)入終點(diǎn)事件的病例中，組3的大新月體比例亦最高。本研究結(jié)果提示即使以小的、節(jié)段性新月體為主，只要總的新月體比例＞25%，可提示疾病的不良預(yù)后。同時(shí)我們有理由推測(cè)，隨著新月體累及腎小球的比例數(shù)增加，大新月體累及腎小球的比例數(shù)也可能相應(yīng)增加，這也許是導(dǎo)致預(yù)后不良的因素之一。

此外，本研究的多變量Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析證實(shí)，診斷時(shí)的尿蛋白、eGFR、系膜細(xì)胞增生、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化均是影響IgAN預(yù)后的危險(xiǎn)因素。臨床病理資料分析顯示，與新月體比例＜25%的亞組比較，新月體比例＞25%組患者的Scr和蛋白尿的水平明顯增高，系膜細(xì)胞增生和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化更嚴(yán)重，此類患者更易進(jìn)展至ESRD。

是否種族、地域及病例納入標(biāo)準(zhǔn)不同，新月體預(yù)測(cè)lgAN預(yù)后的價(jià)值也隨之改變？何時(shí)需進(jìn)行強(qiáng)化免疫抑制治療？未來仍需要大樣本多地域多中心隊(duì)列和臨床研究，以闡明新月體的預(yù)后價(jià)值，對(duì)IgAN診治具有重要的臨床價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

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（本文編輯：趙翠翠）

Clinicopathological features and prognosis of IgA nephropathy with different proportions of crescentic lesions

SUN Qice, YU Dongrong, CHEN Hongyu, ZHU Bin, HU Yunqin, JIANG Fei, WU Jun, WANG Yongjun.
Department of Nephrology, Guangxing Hospital Aff liated to Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, 310053

Objective:To explore the clinicopathologic features and prognosis of IgA nephropathy (IgAN) with different proportions of crescentic lesions.Methods:In total, 1 054 patients who underwent renal biopsy in our hospital from January 2001 to December 2007 were enrolled. We grouped the patients as follows, based on the proportion of crescentic lesions at diagnosis: mild group (≤10%, n=271), moderate group (＞10% to ≤25%, n=182), and severe group (＞25%, n=46), and control group (no crescent formations, n=555). Renal survival curves were generated with the Kaplan Meier method. Univariate and multivariate Cox regression model was used to analysis the prognostic value of crescent in IgAN.Results:Of the 1 054 subjects, mean proportion of crescent was 13.2%±15.7%. The proportion of crescents was signif cantly correlated with the urine protein concentration, serum creatinine concentration, estimated glomerular f ltration rate, cholesterol, triglyceride, albumin, and hemoglobin concentration (P＜0.05). Pathological indices, such as mesangial proliferation, glomerular sclerosis, and chronic pathological changes (e.g., tubular atrophy/interstitial f brosis) showed signif cant differences among the four groups; an increased crescent proportion was especially pathologic (P＜0.05). Renal failure was observed in 114 (10.8%) patients at a median of 90.0 months (interquartile range: 62.1-113.7 months). Kaplan Meier analysis revealed that the cumulative renal survival also significantly differed among the four groups (χ2=13.35, P＜0.01). In the univariate and multivariable Cox hazards regression, only a higher proportion of crescentic lesions (＞25%) had a higher predictive value (P＜0.05).Conclusion:The correlation between crescenticlesions and clinicopathologic features in patients with IgAN ref ects the degree of disease progression. A higher proportion of crescentic lesions (＞25%) in these patients is an independent risk factor for progression to renal failure.

crescent, glomerulonephritis; IgA nephropathy; prognosis; pathology, clinical

R446.8

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.03.010

2016-07-24

浙江省中醫(yī)藥重大疾病科技創(chuàng)新平臺(tái)科研專項(xiàng)（2009ZDJB02）；浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012C33032）。

孫旗策（1990-），女，浙江寧波人，碩士生。

俞東容，主任醫(yī)師，Email:yudr68@163.com。