美國FDA對再生醫學產品的監管及啟示

田佳鑫

國家食品藥品監督管理總局 醫療器械技術審評中心，北京 100081

科研管理

美國FDA對再生醫學產品的監管及啟示

田佳鑫

國家食品藥品監督管理總局 醫療器械技術審評中心，北京 100081

再生醫學產品的研發和申報數量日益增多，越來越多國家或地區的監管機構在監管這類產品時面臨著挑戰，美國FDA在這方面已形成相對完善的體系。本文介紹了美國FDA對再生醫學產品監管的相關要求，希望為我國相關從業人員提供參考和借鑒。

再生醫學產品；組合產品；監管

再生醫學是研究促進組織再生或自我修復的學科，已成為跨學科的融合科學。近年來，隨著科技的進步，再生醫學產品的研發和申報數量日益增多，越來越多國家或地區的監管機構在監管這類產品時面臨著挑戰。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在這方面已形成相對完善的體系，本文介紹了美國FDA對再生醫學產品監管的相關要求，希望為相關從業人員提供參考和借鑒。

1 美國FDA對再生醫學產品的監管模式

再生醫學產品的制造和產品特征通常極為復雜，擁有廣闊前景，但同時也讓美國FDA認識到在再生醫學產品監管上面臨諸多挑戰[1-2]：對于再生醫學產品來說，看似微不足道的制造變更，可能會對產品特性造成巨大且不可預測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應的動物模型，由于動物模型與人的種屬間差異（如免疫學上的差異等），也可能限制了臨床前動物研究對論證產品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰，如臨床試驗中如何區分產品本身、臨床護理、手術技術等因素產生的臨床效應。

美國FDA涉及再生醫學產品的主要有三大審評中心：藥品評價研究中心（Center for DrugEvaluation and Research，CDER）、生物制品評價研究中心（Center for Biologic Evaluation and Re?search，CBER）與器械和放射衛生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）。考慮到再生醫學產品的特殊性，美國FDA認為，已經不能簡單地將再生醫學產品歸屬到這三大中心中任何一個單獨的管轄范圍。在這種情況下，美國FDA的目標是有效利用現有資源和專業知識，依賴現有的、具有相關專業知識的美國FDA審評中心之間的協作，而不是采用足夠數量和多學科的審評人員組成適用于再生醫學的獨立“審查庫（review silo）”[1]。因此，美國FDA將再生醫學產品作為組合產品來管理，由組合產品辦公室（Office of Combination Products，OCP）根據產品的主要作用機制，來確定產品上市時的牽頭審評中心和協作中心，同時也確定了再生醫學產品從預申請、法規建議，到申請審批過程，再到上市后監督的整個法規監管流程。

針對再生醫學產品，美國FDA與歐洲藥品監管局、加拿大衛生部高級治療藥品部門、國際藥物監管機構論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監管機構和國際組織進行交流，廣泛了解再生醫學產品監管的規定和原則，參與“多聯邦機構參與組織工程科學（Multi-Agency Tissue En?gineering Science，MATES）”聯合工作組，與包括美國國家衛生研究院、國家標準與技術研究所、國防部和國家科學基金會等在內的多個機構協作，以達到監管要求和科學方法相銜接的目的。

2 美國FDA負責再生醫學產品審評的核心部門

美國FDA生物制品評價研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（Office of Cellular，Tissue，and Gene Therapies，OCTGT）是負責各種再生醫學產品審評的核心部門。申請人對這類產品的熱度，越來越多地體現在提交給OCTGT審查的研究申請數量逐年遞增上。OCTGT審評產品的范圍包括干細胞和干細胞衍生產品、體細胞治療、治療性疫苗和免疫治療產品、基因治療、組織和組織產品，以及一些與醫療器械組合的產品，包括許多含細胞支架的組合產品。美國FDA的官方網站上可以查詢到該辦公室已批準上市的產品列表，已批準的產品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養的軟骨細胞等。

除產品審評外，OCTGT還負責制定相關監管政策、產品指導原則，開展有關研究工作，并通過研討會、外部介紹會、網絡研討會和圓桌會議等方式進行相關的外展工作。除了審評部門，OCT?GT還有實驗室研究部門，實驗室研究人員和審評人員一同開展關于再生醫學產品監管科學研究，例如CBER和CDRH合作設立了多中心再生醫學基金[3]，研究人員可在每個參與中心之間進行輪轉，并與資深美國FDA科學家合作，將其專業知識應用到解決目前再生醫學產品產生的難題中。

3 美國FDA對再生醫學產品上市申請的審查過程

隨著科技進步應運而生的再生醫學產品，在科學上和法規監管上給美國FDA帶來了諸多問題。為了促進這類多樣化產品的發展，美國FDA希望在監管時既靈活地確保再生醫學產品的安全有效性，又避免了不必要的監管負擔。

產品申請人首先須確定其擬申報產品所適用的監管規則。在大多數情況下，申請人清楚了解產品的監管途徑和牽頭中心，可以與美國FDA相應產品的審評小組就技術要求提出具體問題進行溝通。在產品監管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向FDA組合產品辦公室申請產品的屬性界定，根據產品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產品辦公室指派牽頭中心。

美國FDA在確定再生醫學產品生產的數量、質量和類型，產品開發途徑所需的非臨床和臨床研究數據時，采用分層監管法[1]。這種分層監管法在評估與特定產品相關潛在風險的早期研究過程以及設計充分且良好控制的臨床研究時，允許一定的靈活性。監管機構審查過程中強調應有支持產品性能和安全性的科學依據和數據、支持產品使用的臨床前研究，以及有臨床前數據支持的臨床試驗設計。美國FDA前任局長Robert Califf等2017年在《新英格蘭醫學雜志》上撰文[4]，從收益和風險的角度評述美國FDA對干細胞治療積極而謹慎的觀點，強調任何沒有科學依據的療法都有潛在風險。2017年8月，美國FDA對非法和未經批準的干細胞治療發出警告信，現任局長Scott Gottlieb聲明FDA將出臺新政加強對干細胞治療和再生醫學的監管。

4 美國FDA發布的再生醫學產品相關指導原則

美國FDA制定了一系列再生醫學產品相關指導原則，并在其官方網站公布了細胞和基因治療指導原則列表[5]。已發布的指導原則或指導原則草案涉及再生醫學產品的研發、制造、臨床前和臨床各方面，主要分為兩大類：①通用型指導原則，例如2016年9月發布的《基因治療用微生物載體的建議》（Recommendations for Microbial Vectors Used for Gene Therapy；Guidance for In?dustry）、2015年12月發布的《歸屬“公共衛生服務法”第361條和21 CFR第1271部分監管的人類細胞、組織以及基于細胞和組織產品的偏差報告（草案）》（Deviation Reporting for Human Cells，Tissues，and Cellularand Tissue-Based Products Regulated Solely Under 361 of the Public Health Service Act and 21 CFR Part 1271；Draft Guid?ance for Industry）、2015年10月發布的《人類細胞、組織以及基于細胞和組織產品的同源使用（草案）》（Homologous Use of Human Cells，Tis?sue，and Cellular and Tissue-Based Products；Draft guidance for Industry and FDA Staff）、2013年11月發布的《細胞和基因治療產品臨床前評價指導原則》（Guidance for Industry：Preclinical As?sessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products）、2011年1月發布的《細胞和基因治療產品效能測試指導原則》（Guidance for In?dustry：Potency Tests for Cellular and Gene Thera?py Products）等；②專類產品指導原則：例如2011年12月發布的《膝關節軟骨修復或替代產品的IDE和IND申報資料準備指導原則》（Guidance forIndustry：Preparation ofIDEsand INDsfor Products Intended to Repair or Replace Knee Car?tilage）、2011年10月發布的《治療性癌癥疫苗臨床考慮》（Guidance for Industry：Clinical Consider?ations for Therapeutic Cancer Vaccines）、2010 年10月發布的《心臟疾病細胞治療指導原則》（Guidance for Industry：Cellular Therapy for Cardi?ac Disease）、2009年9月發布的《同種異體胰島細胞產品的考慮》（Guidance for Industry：Consider?ationsforAllogeneicPancreaticIsletCellProd?ucts）等。

5 啟示

從國際和國內情況來看，再生醫學產品發展迅速，數量日益增多。我國早在2007年，國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Ad?ministration，CFDA）就發布了《組織工程醫療產品研究及申報相關要求》[6]，闡明組織工程醫療產品的定義和研究、申報資料要求。再生醫學產品具有多樣性和復雜性，美國FDA對該類產品的監管已形成相對完善的體系，給我們帶來以下啟示。

5.1 加強監管機構與科研機構的協作

我國對再生醫學研究和轉化的投入非常重視，科技部2017年度項目申報指南的14個重點專項，生物醫用材料研發與組織器官修復替代就位列其中，《“十三五”醫療器械科技創新專項規劃》[7]通知中，在重點任務的前沿和顛覆性技術部分，明確指出重點加強組織修復和再生、人工器官、神經工程等方面的基礎研究，在生物醫用材料領域，以“組織替代、功能修復、生物調控”為方向，圍繞組織器官修復、功能替代、降解調控等難點問題，重點開展生物材料的細胞組織相互作用機制等基礎研究，加快發展生物醫用材料表面改性、生物醫用材料基因組、植入材料及組織工程支架的個性化3D打印等新技術，促進組織工程與再生醫學的臨床應用。

再生醫學產品廣泛采用新技術、新材料，如何充分評價產品的安全有效性存在眾多疑難。2016年，國家食品藥品監督管理總局焦紅副局長帶隊赴國家人體組織功能重建工程技術研究中心調研，指出對于符合創新或優先審批條件的再生醫學產品，可通過綠色審批通道加快上市，并提出要求，希望通過共同努力，讓中國的創新成果首先在中國轉化，在中國誕生更多“全球新”。

針對再生醫學產品的特殊性，監管部門可多部門協作，并依托我國科研機構在再生醫學研究領域的科研力量和優勢，建立從研發、生產、注冊審評和上市監管等各個階段的溝通交流渠道，共同探討，合力促進我國再生醫學研究成果的轉化，充分把控這類產品的安全有效性。

5.2 加強監管機構內部各部門的協作

再生醫學產品復雜多樣，在產品技術審評中，現有審評人員的專業均難以涵蓋再生醫學產品涉及的所有專業領域。因此，應有效利用技術審評部門現有的審評資源，完善審評中心之間相關專業審評人員以及審評部門與技術支撐部門的協作機制。2014年，國家食品藥品監督管理總局多個部門協作，調研了藥品和醫療器械在各監管環節的差異，制定了《藥械組合產品聯合審批工作程序》，明確了組合產品聯合審評審批的流程和協作模式，加強了藥品審評中心和醫療器械技術審評中心在組合產品審評中的協作；2015年，總局啟動了藥械組合產品有關管理政策研究課題，充分調研組合產品在生產、檢測、注冊、流通、使用等各環節存在的問題，以及企業、檢驗部門、審評部門、監管機構執行《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（2009年第16號）過程中遇到的問題，為結合新法規和組合產品發展形勢，修訂組合產品相關管理政策奠定基礎。

5.3 加快相關標準、指導原則和審評要求制定

產品的標準、注冊技術指導原則，對于相應產品的注冊申報具有重要的指導意義。近年來，國家食品藥品監督管理總局陸續出臺了多項與再生醫學產品相關的標準和指導原則，如《YY/T 0606組織工程醫療產品》系列標準，以及《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》、《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》、《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》、《細胞制品研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》、《人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則》、《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價技術審評一般原則》等指導原則。但值得關注的是，由于再生醫學產品缺乏成熟的數據和監管經驗，因此制定和完善標準、指導原則具有難度。建議在加快再生醫學產品相關標準、指導原則制定的同時，對于出臺相關標準、指導原則時機尚不成熟的產品和常見的共性問題，以技術審評要求和共性問題問答等方式予以指導。

將再生醫學具有前景的研究成果轉化為醫療產品，在產品的研發、生產、臨床前研究和臨床試驗等諸多環節存在疑難因素，使其上市更具挑戰性。保障產品的安全性和有效性，是監管部門的責任和義務，監管部門對于該類產品的監管理念和技術審評要求也在不斷完善中。

[1]Witten C M,Mcfarland R D,Simek S L.The U.S.Food and Drug Administration and Regenerative Medi?cine[J].Stem Cells Transl Med,2015,4(12):1495-1499.

[2]Whittlesey K J,Witten C.US FDA outreach to the re?generative medicine community:challenges and oppor?tunities[J].Regen Med,2012,7(4):595-603.

[3]US FDA.Multi-center fellowship in regenerative medi?cine[EB/OL].2015-05-26.http://www.fda.gov/AboutFDA/WorkingatFDA/FellowshipInternshipGraduateFacultyPro?grams/Commissioners Fellowship Program/ucm116228.htm.

[4]Marks P W,Witten C M,Califf R M.Clarifying stemcell therapy's benefits and risks[J].N Engl J Med,2017,376:1007-1009.

[5]US FDA.Cellular and gene therapy guidances[EB/OL].2017-06-27.https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/cellu?larandgenetherapy/default.htm.

[6]國家食品藥品監督管理總局.關于發布組織工程醫療產品研究及申報相關要求的通告（國食藥監械[2007]762號）[EB/OL].2007-12-18.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/27217.html.

[7]中華人民共和國科學技術部.科技部辦公廳關于印發〈“十三五”醫療器械科技創新專項規劃〉的通知（國科辦社[2017]44號）[EB/OL].2017-06-12.http://www.most.gov.cn/tztg/201706/t20170612_133477.htm.

US FDA Regulation for Regenerative Medicine Products and Illumination for China

TIAN Jia-Xin*
Center For Medical Device Evaluation,CFDA,Beijing 100081,China

The number of research and submissions of regenerative medicine（RM）products is increasing.More and more regulatory authorities in countries or districts are facing challenges in regulating RM products,and U.S.Food and Drug Administration（US FDA） has formed a relatively comprehensive system in this regard.This article explored US FDA regulation for RM products so as to provide illumination for the related staff.

regenerative medicine products;combination products;regulation

R197

A

1009-0002（2017）05-0685-04

10.3969/j.issn.1009-

*Corresponding author,E-mail:jiaxin_tian@126.com

2017-08-16

田佳鑫（1982- ），女，助理研究員，碩士，（E-mail）jiaxin_tian@126.