卵巢低反應人群用藥技巧

黃可珺，麥慶云

(中山大學第一附屬醫院生殖中心，廣州 510080)

卵巢低反應人群用藥技巧

黃可珺，麥慶云*

(中山大學第一附屬醫院生殖中心，廣州 510080)

卵巢低反應(POR)即在控制性促排卵中卵巢對外源性促性腺素刺激反應不良的狀態，在臨床中極為常見。目前臨床上POR診斷常采用博洛尼亞標準，但該標準仍然具有局限性。本文介紹了目前文獻報道常用的POR人群用藥方案與相關的輔助治療，但現有POR相關的研究仍普遍存在納入標準不一、樣本量小等問題，因此尚未有一種受到學界廣泛認可的干預措施可改善POR患者的妊娠結局。未來需要在完善、細化博洛尼亞標準的前提下，進行大樣本、多中心的隨機對照實驗及合理、嚴謹的大數據薈萃分析，以求獲得可有效地改善POR患者生育結局的干預手段。

卵巢低反應； 促排卵； 輔助治療

(JReprodMed2017，26(11)：1078-1082)

卵巢低反應(POR)即在控制性促排卵中，卵巢對外源性促性腺素(Gn)刺激反應不良的狀態，主要表現為卵泡數與獲卵數少，標準促排卵方案治療后血清雌激素水平低等[1]。自上世紀80年代輔助生育技術在全世界逐漸開展至今，POR在臨床中極為常見，有文獻報道[2]促排卵過程中9%～24%患者發生POR，而>40歲婦女中發生POR概率為50%。為了使POR人群有相對的同質性并對該類人群提供較好治療措施，2011年歐洲人類生殖及胚胎學會首次發布了POR診斷標準的專家共識——博洛尼亞標準[3]，該診斷標準闡述如下：年齡≥40歲或存在其他POR的風險；前次POR歷史(常規刺激方案，取卵數≤3個)；卵巢儲備檢測指標提示異常[竇卵泡數(AFC)<5～7個或抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/ml]。以上三項滿足二項即可診斷為POR。但關于POR的討論及爭議仍然廣泛存在，包括對其的準確定義與進一步分類，對POR患者的促排方案的選擇及輔助治療用藥等。

一、POR診斷標準的局限性

以博洛尼亞標準定義的POR人群仍然存在顯著多態性。POR人群的發病相關因素包括：卵巢手術史(尤其與內膜異位相關者)；基因缺陷；放療、化療；自身免疫疾病；長期吸煙；不明原因性不孕等。除此之外，近期研究中顯示部分疾病可能與POR發病相關，如Ⅰ型糖尿病[4]、依賴輸血治療的β地中海貧血[5]、子宮肌瘤血管栓塞術史[6]等。目前我們對各種病因所導致的POR在輔助生育治療結局預后判斷中的意義并不能完全明確，不同病因所致的POR可能存在不同的表現形式，對卵巢局部環境與卵母細胞質量影響也可能不同。

過去15年間對POR的定義未能完全明確，其相關的臨床研究中也常出現患者納入標準不一致的現象：2014年年底前僅有3項隨機對照試驗(RCT)參考博洛尼亞標準[5]，而截至2016年2月，33項公開注冊的POR相關的RCT中，僅有12項采用了博洛尼亞標準，5項使用了與之相似的納入標準。目前對博洛尼亞標準的解讀中，可認為一次刺激周期中POR為診斷POR的基本條件，2次充分刺激周期中均出現POR者即使不存在高齡、卵巢功能檢測結果異常等風險亦應診斷為POR；相應地，40歲及以上患者存在卵巢功能檢測結果異常者，盡管沒有刺激周期史也應診斷為預期POR。陸續有文獻稱博洛尼亞標準中仍存在不明確的爭議點[7]，包括人群的同質性，標準中相關臨界值的劃定，年齡以外風險因素的界定，卵母細胞評定中質量與數量的權衡，過度診斷的隱患，以及大數據驗證的欠缺等。

除去對POR的討論外，以往既已存在“反應不理想患者”(Suboptimal responders)的說法，即常規IVF治療中出現的卵巢功能表現為中等偏下的患者，Polyzos等[8]提出的定義為獲卵數4～9枚的患者，也有研究者提出定義為尚不滿足博洛尼亞標準但仍表現出不理想的臨床結局的患者[9]，其可以被視作正常患者與POR患者的交界狀態。處于該階段中的患者在臨床應用上極為多見，其相對POR患者對干預手段的反應性更佳，因此在對POR治療手段的研究中對其的分組探究將更具臨床意義。

綜上所述，對POR的進一步循證醫學研究還需要對其定義進行進一步完善，如何對目前博洛尼亞標準進行改良或細化將是未來輔助生殖臨床治療POR人群的發展方向。

二、POR患者的促排方案選擇

對于POR患者而言是否存在最佳促排方案是當前POR相關課題的研究熱點。目前臨床可選擇的促排方案種類很多，常見的方案類型可粗略分為激動劑方案、拮抗劑方案以及不采用GnRH類似物的方案，其中激動劑方案又根據激動劑類型/用量大致分為長效、短效及微劑量閃爍(micro flare)方案等，拮抗劑中則包含常規方案、溫和方案及改良自然周期方案等，不采用GnRH類似物的方案中也可分為微刺激方案及自然周期方案。這些方案又可進一步通過藥物的劑量及成分進行分類。Papathanasiou等[10]的統計分析表明，過去15年中在POR人群中使用最為廣泛的前三種促排方案分別為拮抗劑方案、微劑量閃爍方案以及長效降調節方案，但尚未有證據表明任何一種方案在POR患者的應用顯示出優越性。因此，在促排卵前預判POR的發生是為這些患者制定有效、安全方案的唯一方法，預判因素包括：年齡；生化指標(早卵泡期FSH水平、AMH水平等)；形態學特征(包括AFC、卵巢體積等)[11]。有研究報道[12]AMH是判斷卵巢反應性的優秀指標，然而年齡仍為活產率的最重要因素。我們將對目前用的常用的幾種治療措施進行討論。

1.提高Gn啟動劑量：在處理POR患者時，臨床醫師常常傾向于加大Gn使用量及使用天數，以求獲得更多的卵母細胞。Wei等[13]在2016年報道在非預期POR患者中，Gn啟動劑量增加到225 U/d，使用時間延長至14 d以上，可增加獲卵數、降低周期取消率、改善IVF結局。但Chuang等[14]也發表研究數據，顯示在POR患者中Gn時間延長至13 d以上并不能改善IVF妊娠結局，且大劑量Gn可能影響內膜容受性，不利于胚胎植入，甚至可能影響卵母細胞質量，使胚胎非整倍體發生率增加。Berkkanoglu等[15]亦將采用微劑量閃爍方案中的患者數據根據FSH啟動劑量進行分組統計，發現啟動劑量提高至450 U～600 U時患者獲得成熟卵母細胞數有所提升，但該差異不具統計學意義，且在對妊娠結局的統計分析中發現組間每移植活產率并未顯示優勢。因此，目前并不推薦對POR患者促排周期的Gn啟動劑量及使用時間過度加大及延長。

2.應用長效重組FSH：目前國內尚未上市的長效重組FSH擁有長達68 h的半衰期，其藥物代謝動力學特征提供了對POR患者潛在的裨益作用：其可快速提高血清FSH濃度，并使血清FSH濃度持續穩定，從而令卵泡早期的小竇卵泡可被充分募集。Polyzos等[16]2013年報道，在采用拮抗劑方案的POR患者中應用長效rFSH后妊娠率仍然處于較低水平，且與傳統拮抗劑方案患者相比無顯著差異，應用長效rFSH添加HMG方案可以提高<40歲患者的臨床妊娠率與繼續妊娠率。但作者報道的為隊列研究，且樣本量較小，根據博洛尼亞標準入選的POR患者卵巢反應性極差，因而對于長效rFSH 對POR患者的治療效果仍需一步的臨床大樣本研究來驗證。

3.卵泡期及黃體期雙取卵(DuoStim)：根據Wei等[13]2016年報道，在POR患者臨床數據統計中黃體期取卵組相較于拮抗劑組基礎卵泡數較少而受精率較高，盡管獲卵數及D3可移植胚胎數未見明顯差異，黃體期取卵組妊娠率顯著高于拮抗劑組，且在同一患者進行的雙取卵周期中，黃體期促排周期獲卵數及可移植胚胎數更高，卵泡期與黃體期來源囊胚具有相同的整倍體率[17]。因此，對POR患者在同一周期采用卵泡期及黃體期雙取卵有望縮短POR患者治療周期，改善妊娠結局。

4.自然周期取卵：在POR患者中應用自然周期取卵旨在最低化對卵巢生理活動的藥物干預，從而獲得更高比例的擁有較佳發育潛能的卵母細胞。目前對自然周期在POR患者中的應用仍然存在較多爭議。研究顯示[18]在POR患者中進行自然周期將面臨50%的周期取消率，總體每周期妊娠率僅為10%，每移植胚胎妊娠率也僅為18%。Polyzos等[19]更指出其每患者累積活產率不足8%。但Schimberni等[20]研究報道在35歲以下的POR患者中，自然周期每取卵周期妊娠率18%，每移植周期妊娠率可達29%，每患者妊娠率可達31%，自然周期方案與微量短方案比較，獲卵數、妊娠率和種植率相近，而在年輕患者中，自然周期方案種植率更高。

5.GnRH類似物使用：對GnRH類似物在POR患者中的使用，目前有如下基礎策略：通過降低GnRH激動劑的用量及時間減輕對垂體的降調節作用，如短方案、超短方案、小劑量/微劑量閃爍方案等；垂體降調節后黃體期減量甚至停用GnRH激動劑，如垂體降調節后終止方案；以及同時使用GnRH拮抗劑及Gn以避免卵泡中至晚期早發LH峰出現等。Wang等[21]在2002年報道減量方案與常規長方案相比，增加POR患者獲卵數，降低周期取消率，提高妊娠率。Kyrou等[22]同樣在2009年發表的研究中顯示終止方案相較于對照組臨床妊娠率提高。目前缺少有關在POR患者中可常規應用改良方案的研究報道，但通過對基礎策略的綜合應用為POR患者設計個體化的促排方案，有望幫助其改善臨床結局。

三、POR患者的輔助治療

Papathanasiou等[10]在2016年發表的對75項POR干預相關RCT的分析中發現，在這些RCT中盡管陸續已有33種干預手段被提出并討論，但尚未證明一種干預手段在一項以上的可信RCT中是有效的。以下介紹可用于POR患者的輔助治療。

1.生長激素(GH)添加：GH通過調節胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的合成影響顆粒細胞中Gn的效用，在性激素合成及卵泡成熟過程中均發揮重要作用，因而在POR患者的輔助治療中引入添加GH，其可能的機制為：GH通過上調IGF-1在顆粒細胞的自分泌調節FSH的功能，而IGF-1可增強FSH在顆粒細胞及鞘細胞中的作用[23]。Kolibianakis等[24]及Kyrou等[22]在薈萃分析中提供了在POR患者中應用GH可增加臨床妊娠率及活產率的證據，但樣本數仍較少，且其中納入的各項研究中GH的添加方式均有差異。目前在臨床應用中GH常作為反復IVF-ET失敗、胚胎質量差、高齡婦女及POR患者的輔助藥物。

2.黃體期雌激素添加：Reynolds等[25]在2013年發表的一項納入1 227例患者的薈萃分析顯示黃體期添加雌激素在POR人群中可降低周期取消率、提高妊娠率。根據de Ziegler等[26]報道，此現象可能是由于黃體期雌激素預處理可使促排卵周期卵泡池中卵泡發育同步化所致。然而，該薈萃分析的結果因研究方法有所缺陷受到質疑，因此在POR患者中提倡黃體期添加雌激素仍需要更多證據支持。

3.雄激素添加：脫氫表雄酮(DHEA)隸屬內源性甾體激素，可由性腺、腎上腺及腦組織合成為雄激素及雌激素合成的代謝中間產物，具有促雄性性狀的效用。內源性雄激素的缺乏與卵巢對FSH的低反應性存在相關性，由此產生對DHEA在POR患者中應用的契機。Sankara等[27]在2011年發表薈萃分析報道在POR患者中輔佐應用DHEA/睪酮可顯著提高持續妊娠率。Barad等[28]的研究也顯示DHEA在POR患者中應用后提高其累積妊娠率。同樣地，Zhang等[29]也在2016年發表的薈萃分析中報道添加DHEA組相比于對照組妊娠率及活產率均提高，而流產率降低。有研究顯示[30]經皮雄激素貼片的應用可減低POR患者FSH用藥量，提高臨床妊娠率及活產率，輔證了雄激素與FSH在卵泡發育中的協同作用。

4.重組促黃體生成素(rLH)添加：LH在卵泡發育中的作用多樣，尤其是在排卵前期，LH參與了誘導排卵、減數分裂I期的完成、早期黃體化以及孕激素合成[31]。少量(約1%)LH受體的激活即可驅動卵巢生成甾體類激素，即使在垂體抑制狀態下也有一定水平的內源性LH生成，因此既往已有在高齡或單純FSH反應不佳的患者中添加LH的觀點。Lehert等[32]在2014年發表的納入40項RCT共計6 443名患者的薈萃分析顯示，在POR患者中聯合應用rLH及rFSH相較單純應用rFSH組擁有更高的獲卵數及臨床妊娠率。

綜上所述，目前關于POR的臨床及基礎研究雖浩如煙海，但現有POR相關的研究仍普遍存在納入標準不一、樣本量小等問題。臨床生殖醫師在實驗設計及數據分析中，仍需要在統一的診斷標準下對POR患者進行更準確、精細的定義及分類，在此基礎上進行的研究對臨床上POR患者的干預手段才更具指導價值。盡管已有的干預手段種類繁多，但其臨床應用效果及價值尚未有強有力的循證學證據佐證，亦即尚未有獲得廣泛承認及使用的標準治療方案。因此，當下臨床醫師在診治IVF周期中的POR患者時，仍需要根據患者卵巢反應情況、依從性、經濟能力等條件出發進行取舍，制訂個體化的干預措施。

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[編輯：谷炤]

Ovarian hyper-stimulation regiments and alternative approaches applied in poor ovarian responders

HUANGKe-jun，MAIQing-yun*

ReproductiveMedicineCenter，theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510080

Poor ovarian response(POR)is a status of decreased ovarian reservation and presented as a substantial minority of patients’ poor response to the exogenous gonadotropins.Bologna criteria have been used to diagnose the poor ovarian responders.While the content of Bologna criteria is still under controversial and is need to be updated in the future.We reviewed the popular controlled ovarian hyper-stimulation regiments and alternative approaches applied in POR patients in the past two decades.However，the POR-related studies are still prevalent in the different inclusion criteria，small sample size etc.，so there is not yet a widely accepted intervention by the academy to improve the pregnancy outcome of POR patients.To achieve the optimal assisted fertilization managements of POR patients，it is necessary to carry out randomized controlled tests with large sample size and appropriated added-on Bologna criteria in the future.

Poor ovarian response； Controlled ovarian hyper-stimulation； Alternative treatment

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.005

2017-09-13；

2017-09-17

國家自然科學基金(81270750)

黃可珺，女，湖南人，住院醫師，生殖內分泌專業.(*

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