降調節對高齡低儲備導致的低反應患者是否合適

宋陽，朱依敏

(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院，杭州 310006)

降調節對高齡低儲備導致的低反應患者是否合適

宋陽，朱依敏*

(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院，杭州 310006)

高齡女性因卵巢儲備下降，伴隨對外源性促性腺激素(Gn)反應性下降，一直是輔助生殖助孕中的難點。常規垂體去敏感“降調節”作用優勢在于有利于卵泡同步性及改善子宮內膜容受性，但在高齡患者中容易出現下丘腦軸的過度抑制，需增加促性腺激素(Gn)使用的時間和劑量，且結果常不理想。因此，對于高齡低儲備導致的低反應患者是否使用降調節，以及如何掌控降調尺度，選擇合適的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調方案、降調劑量和時間、以及Gn劑量和種類等需要綜合把控，同時兼顧經濟效益，這是臨床醫生面臨的挑戰。

高齡； 降調節； 輔助生殖技術

(JReprodMed2017，26(11)：1075-1077)

近年，“二孩政策”全面開放，高齡女性生育要求激增。隨著年齡的增長，女性生育能力逐步下降，在35歲以后，卵巢內竇卵泡數量逐年下降，40歲以后急劇下降，高齡女性因卵巢儲備功能下降，對外源性促性腺激素(Gn)反應性下降，導致促排卵過程中獲卵數減少，卵母細胞質量下降，卵泡發育與子宮內膜不同步，最終影響臨床妊娠率，一直是輔助生殖技術中的難題。

常規黃體期促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)垂體去敏感的長方案促排卵是目前臨床中應用最多的經典促排卵方案，利用GnRH-a通過對GnRH受體的“降調節”(down regulation)達到對垂體促性腺激素細胞脫敏的作用，從而抑制Gn的釋放，在啟用Gn前已經使卵巢功能處于一種“去勢狀態”，可以有利于卵泡的同步性，改善內膜的容受性，還可以抑制早發的LH峰，有利于提高優質胚胎數。長方案一般需要2周達到滿意的GnRH-a降調節效果，但在高齡患者中，容易出現對垂體下丘腦軸的過度抑制，此時即使增加Gn治療的時間和劑量，雖然有部分人能獲益，但仍有部分人可能無法取得預期的結果，而且還增加了經濟負擔。因此，對于高齡低儲備導致的低反應患者是否使用降調，以及如何掌控降調尺度，把控降調劑量、降調時間、Gn劑量和種類的選擇、兼顧經濟效應等值得進一步討論。

一、降調節方案與非降調節方案比較

與經典長方案相比，利用GnRH-a“點火”效應的短方案減少了前一黃體期的垂體降調時間，在早卵泡期與外源性Gn一起使用GnRH-a不僅能夠有效抑制過早的內源性LH分泌，而且在“一過性升高”(“flare up”)點火效應作用下，使早卵泡期FSH 分泌劇增，啟動卵泡募集，有利于內源性Gn的釋放，減少Gn的用量，增加獲卵數。理論上，短方案更有效地提高了早卵泡期的募集作用，減少了垂體的過度抑制，但是大量資料顯示其臨床結局不優于長方案。Madani等[1]對566名卵巢低反應患者回顧性分析顯示，長方案GnRH-a組患者募集到的卵母細胞數量、高質量胚胎的數量、胚胎種植率顯著高于短方案組患者。Youssef等[2]多中心隨機對照研究比較分析了531名年齡>40歲的女性采用GnRH-a長方案或者短方案降調促排，雖Gn用量、Gn天數長方案組稍高于短方案組，但長方案組獲卵率以及臨床妊娠率顯著高于短方案組。薈萃分析同樣支持這一發現[3]。

拮抗劑方案在卵泡期中晚期使用促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH antagonist，GnRH-ant)避免內源性LH峰早發，其在早卵泡期卵泡募集的關鍵時期不會對卵巢產生抑制作用，可最大限度地保證卵巢對Gn的反應性，也多用于卵巢低反應患者。與采用GnRH-a的經典長方案相比，GnRH-ant方案中Gn給藥時間縮短，Gn用量有所減少。Prapas等[4]回顧性分析了330例卵巢低反應患者的臨床資料發現，長方案與拮抗劑方案的移植胚胎數和種植率相似，但拮抗劑方案的整體周期取消率較高，每個取卵周期的臨床妊娠率長方案組明顯高于拮抗劑方案組，認為長方案仍可作為卵巢低反應患者的首選方案。倪郝等[5]回顧分析191個卵巢低反應周期的資料后發現，與拮抗劑方案相比，標準長方案對高齡卵巢低反應患者有較好的治療效果，患者獲卵數、可移植胚胎數和活產分娩率更高。之后薈萃分析顯示[3，6]，獲卵數、可移植胚胎數及臨床妊娠率等在兩個方案間并沒有明顯差異，且拮抗劑方案可能由于黃體-卵泡轉換期FSH上升使得一些對于FSH敏感的卵泡優先發育，啟動卵泡優勢效應，而不利于卵泡的同步性發育，而且GnRH-ant是細胞周期的潛在抑制劑，過早給用GnRH-ant可能抑制卵巢局部生長因子的合成而干擾卵母細胞成熟，對卵母細胞質量產生不利的影響，降低優質胚胎率。

近年，在高齡患者中溫和刺激方案、微刺激方案等促排方案應用也逐步增加。一項共納入695名卵巢低反應患者的比較溫和刺激方案和激動劑長方案的前瞻性隨機對照研究結果顯示，長方案降調組與溫和刺激方案組相比較，其獲卵數、取卵日子宮內膜厚度顯著增加，周期取消率、周期未獲卵率更低，長方案組Gn用量更大，患者經濟費用相對增加，而兩者獲得優胚數無明顯差異[7]。

綜上比較，降調節方案與非降調節方案各有優缺點，一直存在爭議，為了得到更充分可靠的循證醫學證據，有待更大樣本、前瞻性、多中心的研究進一步證實。

二、降調節劑量與時間的探索

不少學者認為降調節對于卵泡同步性、改善子宮內膜容受性有好處，從而進一步對于降調節使用的劑量和時間進行了更多探索。

對于高齡患者，常規劑量GnRH-a用于促排卵方案時可能存在垂體過度抑制，降低卵巢反應性，延長患者的治療周期，增加黃素化囊腫的發生等不良因素，不利于IVF理想結局的實現。部分學者認為[8-9]降低GnRH-a降調劑量，可以有效避免對于卵巢的過深抑制。針對卵巢低反應患者或高齡不孕患者，鄭備紅等[8]和Tehraininejad等[9]的研究均顯示采用1/2支、1/3支、1/4支，甚至1/5支長效GnRH-a有利于降低周期取消率，減少對于卵巢抑制過深的概率，提高獲卵數和胚胎數，但目前最佳劑量仍需要更多摸索。另外，短效GnRH-a為非控釋制劑，皮下注射后其生物有效性可持續24 h，其對下丘腦和垂體的抑制作用弱于長效GnRH-a，能有效降低可能造成的垂體過度抑制。一項薈萃分析[10]囊括了6個隨機對照研究將高齡低儲備女性分為兩組，兩組均于月經黃體中期開始使用GnRH-a，短效組采用0.1 mg短效GnRH-a每天注射，長效組采用長效GnRH-a 1.5 mg注射，兩組均于降調后14 d為Gn啟動日。結果表明，短效組Gn使用天數顯著低于長效組，獲卵數、臨床妊娠結局、周期取消率兩組間均無明顯差異。研究提示，對于高齡低反應患者，可選用降低劑量的長效GnRH-a或者短效GnRH-a降調，減少卵巢過度抑制，提高獲卵率。

另一部分學者對于降調節使用時間進行了探索，提出在黃體期開始降調、使用Gn前停用GnRH-a的方案(GnRH-a“stop”)，有利于卵泡的同步性，同時能夠減少對于卵巢的過度抑制，但經過大量的前瞻性研究[11-12]發現該方案雖然能夠增加獲卵數，減少Gn的用量，妊娠結局并無明顯改善。另一方面，羅克莉等[13]將120名高齡(年齡>40歲)且卵巢儲備功能低下(竇卵泡3～7個)患者隨機分成改良超長方案組和拮抗劑方案組，改良超長方案組在治療前2個黃體中期分別予以長效曲普瑞林1.5 mg，經過GnRH-a的預處理，使患者充分降調，結果顯示改良超長方案組總Gn量、Gn天數、HCG日子宮內膜厚度、獲卵數高于拮抗劑組，但受精率、優胚率、周期取消率、臨床妊娠率等無明顯差異。然而，李元等[14]對其中心63名卵巢低反應患者拮抗劑方案助孕未孕與之后行改良超長方案進行自身對照，與拮抗劑組相比，改良超長方案組促排天數、促排Gn量顯著增加，但HCG日LH>5 U/L和LH>10 U/L發生率顯著下降、優胚率也顯著增加。改良超長方案組著床率42.86%，臨床妊娠率61.11%。大部分高齡低反應患者常需要多次助孕，研究顯示，改良超長方案也是一種可能的選擇。

降調節方案對于提高卵泡同步性、改善內膜容受性有一定的積極意義，適度調整GnRH-a降調劑量，或者及時添加LH可改善因卵巢過度抑制造成的不良結局。隨著近年微刺激方案、黃體期促排等方案的開展，也為高齡低儲備女性個體化促排方案提供了新思路[15]。高齡低儲備低反應患者促排方案的選擇應當遵循個體化原則，選擇合適的促排卵方案，改善高齡女性的妊娠結局，這一直是生殖專家們努力的方向，也有待更深入的研究和探索。

[1] Madani T，Ashrafi M，Yeganeh LM.Comparison of different stimulation protocols efficacy in poor responders undergoing IVF：a retrospective study[J].Gynecol Endocrinol，2012，28：102-105.

[2] Youssef H，Deeb WE，Shawky O，et al. GnRH agonist long protocol versus short protocol in women 40 years or more undergoing ICSI：A multicenter study[J].Middle East Fertil Soc J，2008，13：63-66.

[3] Sunkara SK，Coomarasamy A，Khalaf Y，et al. A three-arm randomised controlled trial comparing Gonadotrophin Releasing Hormone(GnRH) agonist long regimen versus GnRH agonist short regimen versus GnRH antagonist regimen in women with a history of poor ovarian response undergoing in vitro fertilisation(IVF) treatment：Poor responders intervention trial(PRINT)[J].Reprod Health，2007，4：1-9.

[4] Prapas Y，Petousis S，Dagklis T，et al. GnRH antagonist versus long GnRH agonist protocol in poor IVF responders：a randomized clinical trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，166：43-46.

[5] 倪郝，陳雷寧，陳思梅，等.GnRH-a長方案和GnRH-ant方案在高齡患者IVF-ET中應用效果的比較[J].中國婦產科臨床雜志，2011，12：406-409.

[6] Xiao J，Chang S，Chen S.The effectiveness of gonadotropin-releasing hormone antagonist in poor ovarian responders undergoing in vitro fertilization：a systematic review and meta-analysis[J].Fertil Steril，2013，100：1594-1601.

[7] Revelli A，Chiadò A，Dalmasso P，et al. “Mild”vs.“long”protocol for controlled ovarian hyperstimulation in patients with expected poor ovarian responsiveness undergoing in vitro fertilization(IVF)：a large prospective randomized trial[J].J Assist Reprod Genet，2014，31：809-815.

[8] 鄭備紅，陳曉菁，邱淑敏，等.不同劑量長效曲普瑞林在體外受精-胚胎移植中應用的比較[J].中國婦幼保健，2012，17：243-245.

[9] Tehraninejad E，Nekoo E A，Ezabadi Z，et al. Half-dose，long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist(Diphereline) is comparable with daily injections of short-acting gonadotropin-releasing hormone agonist(Suprefact) in IVF/ICSI cycles[J].Arch Med Sci，2010，6：945-949.

[10] Albuquerque LE，Saconato H，Maciel MC.Depot versus daily administration of gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycles[DB].Cochrane Database Syst Rev，2005，(1)：CD002808.

[11] Garcia-Velasco JA，Isaza V，Requena A，et al. High doses of gonadotrophins combined with stop versus non-stop protocol of GnRH analogue administration in low responder IVF patients： a prospective，randomized，controlled trial[J]. Hum Reprod，2000，15，11：2292-2296.

[12] Shanbhag S，Aucott L，Bhattacharya S，et al. Interventions for ‘poor responders’ to controlled ovarian hyperstimulation (COH) in in-vitro fertilisation (IVF)[DB]. Cochrane Database Syst Rev，2007，(1):CD004379.

[13] 羅克莉，蔡素芬，林戈，等. 改良超長方案在卵巢儲備功能低下高齡患者中的應用[J]. 生殖與避孕，2013，01：11-15.

[14] 李元，羅克莉，唐奕，等. 改良超長方案改善卵巢低反應患者IVF/ICSI妊娠結局：一項自身對照研究[J]. 生殖醫學雜志，2015，10：815-820.

[15] 蘇瓊，伍瓊芳，田莉峰，等. 高齡患者體外受精-胚胎移植(IVF-ET)不同促排卵方案的臨床分析[J]. 江西醫藥，2014，08：723-725.

[編輯：谷炤]

Down regulation in elder women with reducing ovarian reserve and low ovary response undergoing IVF-ET

SONGYang，ZHUYi-min*

Women’sHospital，SchoolofMedicine，ZhejiangUniversity，Hangzhou310006

Female ovarian reserve declines gradually with age.The elder women always accompany with low ovary response to stimulation in IVF cycles.By inducing hypophyseal desensitization，long GnRH agonist protocols prevent premature ovulation and luteinization，and significantly reduce the cycle cancellation rate compared with the cycles without down regulation.However，down regulation can lead to the excessive pituitary suppression.A higher overall dose of gonadotrophins and a longer duration of stimulation are often required for achieving a better ovarian response in the elder women.Therefore，whether using the down-regulation regimen in low-response patients，and how to adjust dose and duration of down-regulation regimen，and choose the type and dose of Gn，as well as account the economic benefits，are the challenge for the clinicians.

Elder women； GnRH agonist protocols； IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.004

2017-08-23；

2017-08-28

省衛生計生委省部共建項目(WKJ-ZJ-1522)

宋陽，女，博士，主治醫師，生殖內分泌專業.(*

)