在高反應人群中如何預防卵巢過度刺激綜合征

徐蓓，靳鐳

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院生殖醫學中心，武漢 430030)

在高反應人群中如何預防卵巢過度刺激綜合征

徐蓓，靳鐳*

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院生殖醫學中心，武漢 430030)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是一種嚴重的、可能危及生命的綜合征，為輔助生殖技術的主要并發癥之一，是卵巢對外源性促性腺激素過度反應的后果。卵巢高反應顯著增加OHSS風險及IVF周期取消率。目前OHSS尚缺乏針對性強的治療方法，預防遠比治療更重要。對于卵巢高反應人群，早期鑒別潛在風險因素，進行積極的臨床預防干預，可顯著降低OHSS的發生。OHSS預防主要包括IVF方案調整及藥物預防兩方面。目前具有良好循證學證據支持的OHSS預防策略包括：使用GnRH拮抗劑方案，使用GnRH激動劑扳機，全胚冷凍；以及給予阿司匹林、多巴胺激動劑、二甲雙胍等進行藥物預防。

OHSS預防； 卵巢高反應； 促排方案； 藥物預防； 體外受精-胚胎移植

(JReprodMed2017，26(11)：1071-1074)

卵巢高反應是指卵巢對促性腺激素(Gn)刺激異常敏感，發生多卵泡發育。目前尚缺乏統一的診斷標準，文獻多定義為獲卵數>15個或E2峰值>3 000 pg/ml(10 980 pmol/L)。大樣本數據結果顯示卵巢高反應不影響IVF妊娠結局[1]，但顯著增加OHSS風險及IVF周期取消率[2]。歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)將成功進行ART治療定義為獲得無OHSS的臨床妊娠，獲得單胎、足月健康嬰兒。因此，預防OHSS為ART治療的重要目標。對于高反應人群，在使用降調方案IVF基礎上如何預防OHSS的發生、減少并發癥是ART治療的難題，也是生殖專家關注的熱點。以下從IVF方案調整及藥物預防方面對卵巢高反應人群OHSS的預防策略做一綜述。

一、IVF方案的調整

1.降調方案：促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)短效長方案作為經典的“金標準”方案，可有效地抑制早發LH 峰，降低周期取消率，促進卵泡的同步發育，但同時也增加了Gn用藥及OHSS的風險。近年誕生的GnRH拮抗劑(GnRH-ant)方案標志著生殖領域走進一個新時代。由于其無需提前抑制垂體，療程簡化、用藥少、時間短、更加符合生理過程，目前GnRH-ant方案作為公認更方便、安全的卵巢刺激方案廣泛應用于臨床。尤其對于卵巢高反應人群，由于其募集卵泡相對減少，E2水平相對較低，且可選擇GnRH-a扳機，從而有助于減少OHSS發生。最近循證數據庫薈萃分析總結了73個隨機對照試驗(RCTs)共12 212例接受GnRH-a長方案或GnRH-ant方案治療的患者，結果提示：與長方案相比，GnRH-ant顯著降低OHSS發生率；且不影響IVF活產率[3]。針對高反應人群的Meta分析結果提示：與長方案相比，GnRH-ant方案顯著降低重度OHSS發生，臨床妊娠率無顯著差異[4]。

2.促排劑量：合適的啟動劑量是獲得合適卵母細胞數、預防OHSS的關鍵。對于高反應人群，由于卵巢對Gn異常敏感，應選擇低劑量促排，以減少多卵泡發育，降低OHSS風險。其啟動劑量一般情況下建議采用112.5～150.0 IU/d。但需注意，不同患者個體差異較大，部分患者FSH閾值較高，而高反應人群其Gn的有效治療劑量范圍很窄，即誘發卵泡開始生長和引起過度刺激的劑量之間差別很小，從而出現低劑量啟動卵泡無反應，加大劑量即導致多卵泡生長的窘境。因此啟動劑量需綜合患者的年齡、基礎竇卵泡(AFC)、體表面積、基礎FSH、抗苗勒管激素(AMH)和既往卵巢反應等多方面情況做慎重決定。

3.啟動時機：啟動時機也是高反應人群促排過程中需重點關注的內容，需綜合考慮竇卵泡大小及同步性。如果啟動時竇卵泡徑線過小，啟動劑量過低則可能導致慢反應的發生，而加大Gn啟動劑量則增加多卵泡發育和OHSS的風險，對于這部分人群可適當推遲啟動時機。本中心對1 344例GnRH-a長方案降調并達降調標準、雙側卵泡直徑<5 mm的患者進行前瞻對照研究，試驗組(672例)在降調后推遲啟動時間，并給予HMG 75 U qod預處理，至平均竇卵泡直徑>6 mm，對照組(672例)直接予以rFSH促排。結果顯示推遲啟動時間組Gn使用時間縮短，Gn使用總量降低，HCG 日E2水平、OHSS發生率及周期取消率明顯下降，臨床妊娠率升高(P<0.05)(待發表)。因此，對于高反應者，適當推遲啟動時機有利于降低OHSS的發生。

4.扳機方案：使用HCG觸發排卵已有60年歷史。由于其半衰期長，持續的促黃體效應以及黃體期高水平E2和孕酮(P)，增加OHSS的風險。GnRH-a可通過“一過性升高”(“flare-up”)效應誘發內源性LH峰及FSH峰，促使卵母細胞成熟。由于LH的半衰期短于HCG，對黃體的刺激作用較HCG弱，可減少OHSS的發生。目前已證實了GnRH-ant方案輔以GnRH-a扳機，能有效預防OHSS的發生。最新的一項納入17 個RCTs的薈萃分析結果提示，與HCG扳機相比，GnRH-a 扳機可顯著降低OHSS率發生，但IVF活產率和繼續妊娠率降低，孕早期流產率增加，而GnRH-a 扳機并不影響贈卵周期妊娠結局[5]。研究發現GnRH-a誘發排卵方案黃體期明顯縮短，黃體期P以及E2水平較低，從而認為GnRH-a誘發的LH峰所引起的促黃體信號不足以維持正常的黃體功能，影響IVF妊娠結局。因此使用GnRH-a觸發排卵，需加強黃體支持或予以全胚冷凍[6]。但GnRH-a觸發排卵輔以改良黃體支持方案僅適用于低OHSS風險者。對于OHSS高風險人群，推薦采用GnRH-ant方案+GnRH-a扳機+全胚冷凍，以同時減少早發及晚發OHSS發生的風險[5-6]。

5.中斷FSH(Coasting)：對于高反應人群在控制性促排卵(COH)后期停用Gn，依賴大卵泡慣性作用完成最后的生長和成熟。1993年Sher等[7]提出：當總卵泡數>30個，30%卵泡直徑超過15 mm，血E2>6 000 pg/ml(21 960 pmol/L)時，終止Gn使用，而繼用GnRH-a，當E2降低至<3 000 pg/ml(10 980 pmol/L)時注射HCG扳機。如Coasting>3 d，E2<1 000 pg/ml(3 660 pmol/L)，則預示不良妊娠結局[8]。最近關于評估coasting在OHSS預防中作用的Cochrane 循證數據庫Meta分析[9]結果顯示，相對于對照組(不給于coasting)，coasting方案獲卵數顯著下降，可顯著降低OHSS的發生，且不影響妊娠率、流產率及活產率。由于該Meta分析只納入兩項針對coasting和非coasting組比較的RCT研究，所以認為支持coasting有效預防OHSS的證據級別比較低[9]。

6.全胚冷凍：全胚冷凍不能預防由于使用HCG引起的早發OHSS，但可預防晚發OHSS，縮短OHSS病程，減少重度OHSS的發生。隨著冷凍技術的改善、復蘇周期妊娠率及活產率的提高，全胚冷凍在全球范圍使用越來越廣泛。據世界輔助生殖協會統計，冷凍復蘇周期占ART的比例正逐年增加。2006～2012年凍融胚胎移植(FET)周期數增加了82.5%，而新鮮周期僅增加3.1%[10]。最近的循證學綜述庫Meta分析結果顯示，與鮮胚移植相比，全胚冷凍顯著降低OHSS發生率；降低流產率，而累積活產率無明顯差異[11]。但全胚冷凍增加了妊娠等待時間(TTP)，延遲了抱嬰時間。

二、藥物預防

1.二甲雙胍：作為胰島素增敏劑，可降低血管內皮生長因子(VEGF)及AMH產生，降低OHSS發生風險；此外，二甲雙胍還可直接作用于卵泡膜細胞，減少雄激素產生，減少卵泡數，降低E2水平。最新的一項納入9個 RCT的 Meta分析結果提示：二甲雙胍可顯著降低OHSS的發生，增加臨床妊娠率，但不能明顯改善IVF活產率[12]。

2.糖皮質激素：可降低VEGF表達，抑制血管舒張，阻止血管通透性的增加，減輕滲出，從而發揮預防OHSS的作用。一項回顧性研究納入91例高OHSS風險患者，其中治療組50例，即Gn 第6天給予甲潑尼龍治療持續至胚胎移植后13 d；對照組41例，未給予藥物處理。結果顯示治療組OHSS發生率顯著低于對照組(10.0% vs.43.9%)[13]。

3.白蛋白及羥乙基淀粉：白蛋白為一種血漿結合蛋白，可增加血漿膠體滲透壓，并與OHSS發生相關的血管活性物質相結合，加快有害物質的清除，以發揮預防OHSS的作用。羥乙基淀粉(HES)為第3代血漿代用品，可有效維持膠體滲透壓，抑制炎癥介質的表達，減少血管內皮細胞損傷，改善微循環，從而阻斷OHSS進展。用法：HCG日或采卵后給藥，500 ml/d，靜脈滴注3 d或以上。最新的循證學數據庫Meta分析結果顯示，白蛋白和羥乙基淀粉可有效預防OHSS，但白蛋白可能負面影響IVF妊娠結局[14]。

4.阿司匹林：鑒于OHSS發病機理與VEGF的釋放，促使血小板激活，導致組胺、五羥色胺、血小板源性生長因子產生增加繼而觸發一系列級聯反應相關，而阿司匹林可發揮阻斷血小板激活的作用，因此可能對預防OHSS有效。一項RCT 研究針對1 192例OHSS高風險人群(既往OHSS病史，多囊卵巢，年齡<30歲)，給予GnRH-ant方案，隨機分為兩組：阿司匹林組780例，給予阿司匹林口服100 mg(月經D1給藥，直至妊娠試驗)；對照組412例。結果顯示阿司匹林組OHSS發生率明顯低于對照組[2/780(0.25%) vs.43/412(8.4%)，P<0.001][15]。

5.卡麥角林：作為一種多巴胺受體激動劑，通過抑制VEGF受體-2磷酸化過程，阻斷VEGF誘導的血管通透性增加，達到預防OHSS的作用。一項納入8個RCT的Meta分析結果顯示，HCG日給予卡麥角林0.5 mg/d連續口服一周以上，可降低中重度OHSS風險，且不影響臨床獲卵數及妊娠率[16]，但目前缺乏其對活產率、流產率及新生兒影響的大樣本數據。

6.黃體期給予GnRH-ant：GnRH-ant能有效降低E2水平，阻斷OHSS的發展。有研究針對高OHSS風險患者(HCG日20個以上≥11 mm卵泡)，根據有無早期OHSS癥狀分為2組。研究組(22例)：有早期OHSS癥狀，取卵后5 d給予醋酸加尼瑞克(ganirelix) 0.25 mg 3 d；對照組(172例)：無早期OHSS癥狀，未給予GnRH-ant。結果顯示兩組繼續妊娠率、活產率、孕齡、新生兒體重及畸形率均無明顯差異，且黃體期給予GnRH-ant的22例患者無1例發展為重度OHSS[17]。

根據2016年美國生殖醫學協會(ASRM)的OHSS防治指南，早期識別OHSS高風險人群并盡早進行臨床干預至關重要。OHSS高風險預測指標為：AMH>3.4 ng/ml，AFC>24個，≥25個卵泡發育，E2>3 500 pg/ml(12 810 pmol/L) 或獲卵數≥24。指南推薦具有良好證據支持的OHSS預防方案如下：對于高反應人群推薦GnRH-ant方案，可減低OHSS風險(Grade A)；對于OHSS高風險人群，推薦GnRH-ant方案+GnRH-a扳機(Grade A)，為改善GnRH-a扳機所致的不良妊娠結局可給予低劑量HCG雙扳機或加強黃體支持或予以全胚冷凍；HCG日給予多巴胺激動劑治療數日有利于預防OHSS(Grade A)。其他有利于預防OHSS的方案包括：PCOS患者給予二甲雙胍(Grade A)；阿司匹林預防OHSS(Grade A)；全胚冷凍(Grade B)[6]。

[1] Steward RG，Lan L，Shah AA，et al. Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth：an analysis of 256，381 in vitro fertilization cycles[J].Fertil Steril，2014，101：967-973.

[2] La Marca A，Sunkara SK.Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers：from theory to practice[J].Hum Reprod Update，2014，20：124-140.

[3] Al-Inany HG，Youssef MA，Ayeleke RO，et al. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology[DB].Cochrane Database Syst Rev，2016，(4)：CD001750.

[4] Al-Inany HG，Youssef MA，Aboulghar M，et al. GnRH antagonists are safer than agonists：an update of a Cochrane review[J].Hum Reprod Update，2011，17：435.

[5] Youssef MA，Van der Veen F，Al-Inany HG，et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology[DB].Cochrane Database Syst Rev，2014(10)：CD008046.

[6] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome：a guideline[J].Fertil Steril，2016，106：1634-1647.

[7] Sher G，Salem R，Feinman M，et al. Eliminating the risk of life-endangering complications following overstimulation with menotropin fertility agents：a report on women undergoing in vitro fertilization and embryo transfer[J].Obstet Gynecol，1993，81：1009-1011.

[8] Mansour R，Aboulghar M，Serour G，et al. Criteria of a successful coasting protocol for the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome[J].Hum Reprod，2005，20：3167-3172.

[9] D’Angelo A，Amso NN，Hassan R.Coasting(withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome[DB].Cochrane Database Syst Rev，2017，(5)：CD002811.

[10] Shapiro BS，Daneshmand ST，Garner FC，et al. Clinical rationale for cryopreservation of entire embryo cohorts in lieu of fresh transfer[J].Fertil Steril，2014，102：3-9.

[11] Wong KM，van Wely M，Mol F，et al. Fresh versus frozen embryo transfers in assisted reproduction[DB].Cochrane Database Syst Rev，2017，(3)：CD011184.

[12] Tso LO，Costello MF，Albuquerque LE，et al. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome[DB].Cochrane Database Syst Rev，2014,(11)：CD006105.

[13] Lainas T，Petsas G，Stavropoulou G，et al. Administration of methylprednisolone to prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome in patients undergoing in vitro fertilization[J].Fertil Steril，2002，78：529-533.

[14] Youssef MA，Mourad S.Volume expanders for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome[DB].Cochrane Database Syst Rev，2016,(8)：CD001302.

[15] Várnagy A，Bódis J，Mánfai Z，et al. Low-dose aspirin therapy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome[J].Fertil Steril，2010，93：2281-2284.

[16] Leitao VM，Moroni RM，Seko LM，et al. Cabergoline for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Fertil Steril，2014，101：664-675.

[17] Lainas GT，Kolibianakis EM，Sfontouris IA，et al. Pregnancy and neonatal outcomes following luteal GnRH antagonist administration in patients with severe early OHSS[J].Hum Reprod，2013，28：1929-1942.

[編輯：谷炤]

How to prevent OHSS in patients with high ovarian response?

XUBei，JINLei*

ReproductiveMedicineCenter，TongjiHospital，TongjiMedicineCollege，HuazhongUniversityofScience&Technology，Wuhan430030

Ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS) is a serious life-threatening complication associated with controlled ovarian stimulation during assisted reproductive technology(ART).Hyper-response to gonadotrophin stimulation could possibly lead to an increase in OHSS incidence and cycle cancellation.

There is currently a lack of targeted treatment for OHSS.Therefore prevention of OHSS is more important than treatment.Early recognition of risk factors for OHSS can help clinicians to adjust prevention regimens to reduce the risk of OHSS.OHSS prevention strategies include the adjustment of ovarian stimulation protocol and medication prevention.There is good evidence to support administration of GnRH antagonist protocol and using GnRH agonist to trigger oocyte maturation in women at high risk of OHSS.Additional strategies to prevent OHSS include administration of dopamine agonist，aspirin and metformin，as well as cryopreservation of whole embryos.

OHSS prevention； Hyper-response； Medical prevention； Stimulation protocol； IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.003

2017-08-11；

2017-08-15

國家自然科學基金項目(81571439)

徐蓓，女，湖北人，博士，副主任醫師，生殖醫學專業.(*

)