結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)miRNA的研究進(jìn)展

侯冰冰,張力圖

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)miRNA的研究進(jìn)展

侯冰冰,張力圖

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南寧 530021)

微小核糖核酸(miRNA)可通過與靶分子mRNA的3′非翻譯區(qū)結(jié)合，以轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)控基因水平。miR-200c、miR-885-5p、miR-30a、miR-424-3p、miR-503、miR-1292、miR-622、miRNA-21、miRNA-203、microRNA-181A、miRNA-10b、miR-377、miR-99b-5p、miR-196b-5p等多種miRNA具有組織和循環(huán)的特異性并廣泛參與了細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育的調(diào)控，與結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且通過調(diào)控靶基因、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化信號(hào)傳導(dǎo)通路等多種途徑參與結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移過程。其中miR-424-3p、miR-503、miR-1292可以用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期診斷。miR-622、miRNA-21可以用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的靶向治療。miRNA-203、microRNA-181A、miRNA-10b、miR-377、miR-99b-5p、miR-196b-5p與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)。

結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；微小RNA

微小RNA(miRNA)是廣泛存在于動(dòng)植物細(xì)胞內(nèi)的一類短小的非編碼小RNA，長(zhǎng)度為19～25 nt，由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的70～90個(gè)堿基大小的單鏈RNA前體(pre-miRNA)經(jīng)過酶切加工后生成，成熟miRNA與靶mRNA非翻譯區(qū)互補(bǔ)結(jié)合，誘導(dǎo)靶mRNA降解或抑制靶mRNA的翻譯，實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因的開關(guān)，從而控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育[1]。大量研究表明miRNA幾乎參與了癌癥發(fā)生、生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移的全部過程，與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有很大的相關(guān)性，某些特異性的miRNA有望成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移早期診斷和預(yù)后判斷的輔助指標(biāo)以及治療的潛在靶點(diǎn)[2～4]。Hur 等[2]發(fā)現(xiàn)了某些具有組織和循環(huán)特異性的miRNA，有望用于預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的預(yù)后和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。現(xiàn)對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)miRNA的研究進(jìn)展綜述如下。

1 與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生相關(guān)的miRNA及其作用

miRNA可能主要通過控制細(xì)胞分化和凋亡直接參與腫瘤的發(fā)展，或者通過靶向腫瘤原癌基因或抑癌基因間接參與腫瘤的發(fā)生[5,6]。miRNA參與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的多個(gè)環(huán)節(jié)，大量研究顯示miRNA可以通過調(diào)控靶基因、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、信號(hào)傳導(dǎo)通路等多種途徑控制細(xì)胞的分化和凋亡進(jìn)而抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[6]。EMT是一種上皮細(xì)胞向間充質(zhì)干細(xì)胞轉(zhuǎn)移的特殊生理病理過程，可以讓腫瘤細(xì)胞逃逸多種因素引起的凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的早期起著關(guān)鍵作用。miR-200c可以通過 miR-200c/ZEB1/β-catenin/GSK-3β/2MAPK/ERK1軸來調(diào)節(jié)FAS信號(hào)傳導(dǎo)通路的表達(dá)，增加Bmi1基因的表達(dá)，誘導(dǎo)EMT，促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移[7]；miR-885-5p過表達(dá)可靶向cpeb2基因激活EMT，抑制Twist1表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移[8]；microrna-30a-5p(miR-30a)可通過調(diào)控EMT直接靶向TM4SF1基因，調(diào)控結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移[9]。miR-141、miR-200b、miR-200c通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(ETM)途徑和靶向作用于ZEB1和ZEB2基因，與結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[10]。Knudsen等[11]發(fā)現(xiàn)，miR-200還可通過下調(diào)腫瘤結(jié)合細(xì)胞(TBC)而抑制EMT，進(jìn)而控制結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。

根據(jù)miRNA在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中的作用可將其分為致癌miRNA(OncomiR)和抑癌miRNA(TSmiR)。TSmiR的靶基因是原癌基因，TsmiR的表達(dá)下降或缺失將促進(jìn)原癌基因的表達(dá)，導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展與侵襲轉(zhuǎn)移。OncomiR的靶基因是抑癌基因，OncomiR的過表達(dá)將抑制抑癌基因的表達(dá)，最終促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的TSmiR和OncomiR有很多種，Li 等[12]通過向結(jié)腸癌細(xì)胞株SW620和SW480轉(zhuǎn)染 miR-26a 和 miR-26b模擬物和抑制物，發(fā)現(xiàn)miR-26a 和 miR-26b為TSmiR，過量miR-26a 和 miR-26b可調(diào)節(jié)FUT4基因表達(dá)，抑制結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移；Laudato等[13]利用生物信息學(xué)，細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)等證實(shí)miR-30e-5p為TSmiR，直接靶向作用于ITGA6和ITGB1基因，抑制結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移；而MicroRNA-20a-5p則為OncomiR可通過下調(diào)Smad4基因的表達(dá)促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移[14]。Pecqueux等[15]則研究了939個(gè)與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的人類miRNA，發(fā)現(xiàn)miR-125、miR-127、miR-145、miR-192、miR-194、miR-199-5、miR-215和miR-429為TSmiR，有望成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移早期診斷的標(biāo)志物。

2 與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移早期診斷相關(guān)的miRNA及其診斷效果

研究發(fā)現(xiàn)，許多miRNA與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期診斷和分期有關(guān)，是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷潛在臨床分子標(biāo)志物。相比特異性的組織miRNA，循環(huán)miRNA具有更易獲取和檢測(cè)方便的優(yōu)勢(shì)，作為一種結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期、無創(chuàng)的診斷手段擁有更大的研究和發(fā)展前景。具體到結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期診斷，單一miRNA診斷效果不佳，需要多個(gè)miRNA的聯(lián)合檢測(cè)，Torres 等[16]利用芯片技術(shù)初篩出285個(gè)差異表達(dá)的miRNA，進(jìn)而篩選出最有價(jià)值的三個(gè)miRNA，即miR-424-3p、miR-503、miR-1292，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR和GO分析，得出miR-424-3p、miR-503、miR-1292聯(lián)合檢測(cè)有助于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷。多個(gè)miRNA聯(lián)合檢測(cè)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移早期診斷的發(fā)展方向，也提示miRNA表達(dá)譜的構(gòu)建和完善對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移具有非常重要的研究?jī)r(jià)值。

3 與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療相關(guān)的miRNA及其治療效果

通過調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)水平，間接修正靶基因的失調(diào)情況，抑或聯(lián)合已有的較完善的治療手段控制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新策略。研究發(fā)現(xiàn)miR-622在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞系中過表達(dá)，miR-622和DYRK2基因呈負(fù)相關(guān)，功能試驗(yàn)證實(shí)miR-622通過作用于DYRK2靶基因及其下游信號(hào)通路，影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲性，下調(diào)miR-622負(fù)向調(diào)控靶基因DYRK2，可以抑制結(jié)直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移，有望成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的潛在分子靶點(diǎn)[17]。Li等[18]發(fā)現(xiàn)miR-15b作為一種TSmiR可以通過調(diào)節(jié)MTSS1和Klotho基因表達(dá)抑制結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移；提示下調(diào)miR-15b表達(dá)有抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的作用。Nedaeinia等[19]在體外通過合成鎖核酸 (LNA)acid-antimiRNA-21轉(zhuǎn)染LS174T人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞，檢測(cè)miRNA21對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和集落形成產(chǎn)生的影響，在體內(nèi)則通過構(gòu)建LS174T細(xì)胞雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型，結(jié)果顯示在CAM模型中LNA-anti-miRNA-21能夠抑制miRNA-21，通過調(diào)節(jié)PDCD4基因抑制直腸癌LS174T細(xì)胞表達(dá)，減少細(xì)胞遷移和肝轉(zhuǎn)移，為新型miRNA治療藥物的開發(fā)提供了新思路，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療提供了新方向。

4 與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)的miRNA及其預(yù)后評(píng)估效果

已證實(shí)miRNA-203、microRNA-181A、miRNA-10b、miR-377、miR-99b-5p、miR-200c、miR-196b-5p是影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。作為非侵入性的檢測(cè)手段，檢測(cè)血清上述miRNA在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后評(píng)估方面具有很大的應(yīng)用前景。

目前對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的miRNA表達(dá)譜尚無詳盡的統(tǒng)計(jì)和總結(jié)。隨著miRNA表達(dá)譜研究的不斷完善，更加穩(wěn)定、有效、低毒的miRNA模擬物的研發(fā)，與傳統(tǒng)藥物互相促進(jìn)的miRNA抑制物的開發(fā)，抗腫瘤miRNA類藥物實(shí)際臨床應(yīng)用的增多，miRNA在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移及其他癌癥中的作用將得到更廣泛的關(guān)注。

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南寧市青秀區(qū)科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(2015S03)。

張力圖(E-mail: zhanglitu@gmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.44.036

R735.3

A

1002-266X(2017)40-0108-03

2017-07-11)