膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級和臨床分期相關性的Meta分析

胡裕東，楊占斌

(廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧530021)

膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級和臨床分期相關性的Meta分析

胡裕東，楊占斌

(廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧530021)

目的探討膀胱癌組織小窩蛋白1(Caveolin-1)表達與膀胱癌病理分級和臨床分期的相關性。方法檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI萬方數據庫，按照納入和排除標準選擇研究膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級和臨床分期的相關性文獻，評價納入文獻質量并提取資料。將各文獻中的資料合并，比較合并后的高、低病理分級膀胱癌患者和淺表型、浸潤型膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率。結果共10篇文獻納入本研究，共501例患者。10篇文獻均涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級相關性，其中高、低病理分級患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率分別為60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分級者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率比較P<0.05。癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級有關,合并OR值為0.14,95%CI為0.08～0.23，P<0.05。8篇文獻涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期相關性，其中表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率分別為20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率相比P<0.05。膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期有關,合并OR值為0.15,95%CI為0.10～0.23，P<0.05。結論膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級、臨床分期有關。

膀胱癌；小窩蛋白1；病理分級；臨床分期；Meta分析

小窩蛋白(Caveolin)是細胞膜的一種囊狀凹陷結構蛋白，在細胞膜表面受體與細胞內信號蛋白級聯之間的聯系過程中發揮重要作用。小窩蛋白家族包括小窩蛋白1(Caveolin-1)、小窩蛋白2(Caveolin-2)、小窩蛋白3(Caveolin-3) ，其中Caveolin-1在全身組織中的分布最廣泛，廣泛參與細胞增殖、分化、凋亡等過程，與腫瘤的發生、發展、轉移、預后等存在較為密切的關系[1～3]。有研究報道Caveolin-1在泌尿系腫瘤組織中存在過表達，且與臨床分期、病理分級有關[4]，但亦有Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期沒有關系的報道[5]。本研究對膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級和臨床分期的相關性進行綜合分析。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索的數據庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫，檢索年限從建庫到2016年8月15日。英文檢索詞包括“Caveolin”、“Caveolin-1”、“Bladder”、“Bladder cancer”,中文檢索詞包括“小窩蛋白”、“小窩蛋白-1”、“Caveolin-1”、“膀胱癌”、“膀胱腫瘤”。本研究不包括未公開發表的文獻。文獻納入標準：①研究對象為原發性膀胱癌患者，無論腫瘤是復發還是初發，組織學類型均為膀胱移行細胞癌(尿路上皮癌)。②研究類型為病例對照研究或臨床觀察性研究，不考慮是否隨機或采用盲法。③Caveolin-1表達的檢測方法：全部病例均采用免疫組化法檢測膀胱癌組織Caveolin-1表達，研究方法和結果判斷標準相似。④評價指標：文獻提供膀胱癌組織Caveolin-1表達與病理組織分級和(或)分期相關性的數據。排除標準：①綜述性文章、膀胱癌細胞株研究、動物研究；②與膀胱癌無關的研究；③研究對象為其他少見的膀胱癌組織類型，如膀胱腺癌、膀胱鱗狀細胞癌等；④Caveolin-1的表達在膀胱癌組織中未按病理分級或TNM分期分組比較；⑥重復報道、統計數據前后矛盾且沒有給出合理解釋的、質量差的文獻。病理分級參考WH02004分級系統、分期參考2009年第7版TNM分期法，由于WHO1997和WHO2004兩種病理分級無法完全對應，尤其是WHO1997分級中的膀胱尿路上皮癌2級(G2)，在WHO2004分級對應中既可以屬于低級別腫瘤也可能屬于高級別腫瘤[6]，故將納入文獻中的G2分級病例排除出本次研究，G1級歸于低級別腫瘤、G3級歸于高級別腫瘤，采用WHO2004兩分級法的研究則直接對比。

1.2 文獻質量評價 仔細閱讀檢索到的文獻，參閱Lichtenstein等[7]標準和NOS文獻質量評價表的內容對文獻質量進行評價。主要評估項目包含研究病例的選擇、組間可比性、暴露因素三方面。

1.3 數據的提取和整理 由兩名評價員分別獨立進行已納文獻的質量評價、數據提取和整理。提取的主要數據包括：研究課題的年份、第一作者和所在國家、樣本量、研究方法、腫瘤TNM分期、病理分級、腫瘤類型、Caveolin-1的測定及評價方法、Caveolin-1陽性及陰性病例數等。

1.4 膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌組織學分級和臨床分期相關性的分析方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.3統計軟件分析膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌組織學分級和臨床分期的相關性。將各文獻中的資料合并，比較合并后的高、低病理分級膀胱癌患者和淺表型、浸潤型膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率。采用比值比(OR)和95%置信區間(95%CI)作為相關性尺度指標，繪制膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌組織學分級和臨床分期關系的森林圖。異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究結果間存在異質性(P<0.05)，則采用隨機效應模型進行統計分析，應用亞組分析或敏感性分析解釋異質性來源；若各研究結果間不存在異質性(P≥0.05),則采用固定效應模型進行數據合并分析。根據Cochrane系統評價手冊建議，對同一結局指標，若納入的研究數量多于10篇，則采用漏斗圖方法分析是否存在發表偏倚，否則不行漏斗圖分析。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況 共檢索到26篇文獻。根據納入及排除標準，最終有10篇文獻[8～17]被納入本研究， 共501例患者。

2.2 納入文獻的質量評價 納入的10篇文獻中，膀胱移行細胞癌的診斷和定義明確、正確，資料來源可靠，納入文獻的病例具有一定代表性，其中1篇文獻[16]在不同T分期下的評價指標里面混雜有膀胱腺癌、鱗狀細胞癌，將該文獻中的T分期評價剔除。2篇文獻[13, 15]研究對象包含初發和復發的膀胱癌，可能存在潛在的選擇偏倚，其余8篇文獻研究對象均為初發膀胱癌。對照組均來源于醫院確診的同一病種患者。質量評價結果顯示納入本研究的文獻病例選擇標準統一，診斷標準明確，病例組和對照組組間可比，樣本量充足，檢測方法合理，結果數據明確，均為高質量文獻。

2.3 膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級相關性的Meta分析結果 10篇文獻[8～17]均涉及膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級相關性，其中高、低病理分級膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率分別為60.1%±16.0%、18.1%±9.0%，高、低病理分級膀胱癌患者膀胱癌組織Caveolin-1陽性表達率相比P<0.05。異質性檢驗結果顯示各文獻無明顯異質性(I2=0%，P=0.48)，采用固定效應模型進行分析。膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級有關,合并OR值為0.14,95%CI為0.08～0.23，P<0.05。

2.4 膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期相關性的Meta分析結果 8篇文獻[8～14,17]涉及膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期的相關性，其中表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率分別為20.2%±13.9%、55.8%±14.3%，表淺型、浸潤型膀胱癌組中Caveolin-1陽性表達率相比P<0.05。異質性檢驗結果顯示各文獻無明顯異質性(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應模型進行分析。膀胱癌組織中Caveolin-1表達與膀胱癌臨床分期有關,合并OR值為0.15,95%CI為0.10～0.23，P<0.05。

3 討論

Caveolin是分子量為21～24 kDa的一種細胞膜囊狀凹陷結構蛋白，其基因定位于7q31.1[18]。Caveolin在細胞膜表面受體與胞內信號蛋白級聯之間的多條信號通路中發揮重要作用，其中Caveolin-3在肌肉中特異性表達，Caveolin-2常與Caveolin-1共同表達[19]。Caveolin-1在全身分布最廣泛，是Caveolin家族首要的結構蛋白，在多種腫瘤中存在表達，與腫瘤的發生、發展、轉移、預后等存在較為密切的關系[3]。文獻報道，Caveolin-1在膀胱癌組織中存在表達，但陽性表達率與膀胱癌分期沒有明顯相關性[5]。

本研究結果顯示，膀胱癌組織Caveolin-1表達與膀胱癌病理分級、臨床分期有關，因Caveolin-1高表達的膀胱癌常表現出侵襲性發展、預后較差，故在普通病理檢查之外行Caveolin-1表達檢測有助于評估膀胱癌的惡性程度。多項研究報道，Caveolin-1在膀胱癌組織陽性表達率明顯高于正常膀胱黏膜組織[12,13,16,17]。Bau等[20]報道，膀胱癌患者血液中Caveolin-1的部分基因型表達明顯升高，是膀胱癌的高風險因素之一。還有學者研究發現，Caveolin-1在復發性膀胱癌組織中的陽性表達率顯著高于初發性膀胱癌，Caveolin-1表達陽性的初發患者復發率顯著高于表達陰性的患者，在初發者中Caveolin-1表達陰性者平均無瘤生存時間顯著長于陽性者[13, 15, 21]。Liang等[11]報道，Caveolin-1在有淋巴結轉移的膀胱癌中陽性表達率顯著高于沒有淋巴結轉移者。在Caveolin-1表達與膀胱癌輔助治療相關研究方面，Bellmunt等[22]報道，膀胱癌組織中Caveolin-1低表達的患者對化療反應較敏感。Chen等[23]發現，Caveolin-1的表達增加了化療藥物長春新堿對膀胱癌細胞的抵抗和耐受。本研究納入對象均是膀胱移行細胞癌，但也有文獻報道Caveolin-1在膀胱黏膜早期鱗狀細胞化生和膀胱鱗狀細胞癌中也存在表達[24]。以上研究提示膀胱癌組織Caveolin-1表達顯著升高者腫瘤多傾向于高分級、侵襲性、預后差、化療抵抗等不良表現，此有助于病理診斷并為臨床醫生選擇治療方案提供信息，必要時優先采用手術治療、聯合化療以維持效果。

本研究的不足之處在于檢索并納入的文獻量較少，可能存在發表偏倚，且限于納入文獻量，未能進行發表偏倚的檢測。搜索的語種僅限于英語和中文，可能造成抽樣偏倚。國內外不同研究者所用采用免疫組化具體方法、試劑選擇、評分標準等也可能有差異，這也可能導致本次Meta分析存在一定的技術偏倚。

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楊占斌(E-mail： yzbnn99@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.40.031

R737.14

B

1002-266X(2017)40-0092-03

2016-09-09)