乳腺癌多原發(fā)癌的臨床病理特征及預(yù)后分析*

鄭希希 賈勇圣 史業(yè)輝 李淑芬 佟仲生

乳腺癌多原發(fā)癌的臨床病理特征及預(yù)后分析*

鄭希希 賈勇圣 史業(yè)輝 李淑芬 佟仲生

目的：探討乳腺癌多原發(fā)癌（multiple primary cancers，MPCs）患者的臨床病理特征及預(yù)后因素。方法：回顧性分析2005年1月至2015年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的226例乳腺癌MPCs患者的臨床病理資料，應(yīng)用單因素及多因素分析方法分析其臨床病理學(xué)特征及影響預(yù)后的因素。結(jié)果：226例中74例（32.7%）為同時型MPCs，152例（67.3%）為異時型MPCs。在第二原發(fā)惡性腫瘤中甲狀腺癌最常見，為90例?；颊叩闹形浑S訪時間為84.75（4.1～384.5）個月，226例患者的3年及5年總生存率分別為91.7%和82.9%。乳腺癌MPCs患者的病理特征以腫瘤負(fù)荷大（65.5%vs.34.5%，P=0.005）和ER受體陽性（76.1%vs.23.9%，P= 0.046）多見，異時型MPCs更傾向于高齡人群（62.4%vs.37.6%，P＜0.001）。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（95%CI：0.341～0.932，P=0.025）和異時型MPCs（95%CI：0.033～0.220，P＜0.001）患者預(yù)后佳。結(jié)論：甲狀腺是最常見的第二原發(fā)腫瘤，腫瘤負(fù)荷大及ER受體陽性患者易發(fā)生乳腺癌MPCs，高齡患者易患異時型MPCs，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和MPCs的類型是患者預(yù)后的獨立影響因素。

多原發(fā)癌 乳腺癌 臨床病理特征 預(yù)后

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一［1］。在中國，乳腺癌的發(fā)病率雖逐年升高，但預(yù)后相對較好［2］。早期診斷及分子靶向治療大大改善了乳腺癌患者的生存及預(yù)后，但患者生存期的延長有可能增加發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險。另外，患者健康意識的提高以及診療手段的進(jìn)步使得在患者隨訪過程中及時發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤成為可能［3］。在癌癥生存者中，多原發(fā)癌的高發(fā)病率也與諸多因素有關(guān)，如遺傳易感性、宿主因素、環(huán)境因素、基因-環(huán)境相互作用、不良的生活習(xí)慣（吸煙或者過多的酒精攝入）以及對腫瘤相關(guān)治療的反應(yīng)性［2-4］。

多原發(fā)癌（mutiple primary cancers，MPCs）診斷沿用的標(biāo)準(zhǔn)為：1）每一個腫瘤必須是由組織病理學(xué)證實為惡性；2）每一個腫瘤在位置上必須是分開和獨立；3）必須排除可疑的轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌［2］。根據(jù)發(fā)生時間的間隔MPCs可分為：同時型，即與第一原發(fā)癌發(fā)病的間隔時間＜6個月；異時型，即與第一原發(fā)癌發(fā)病的間隔時間≥6個月（之前或之后）［5］。盡管MPCs的發(fā)病率增長較快，但乳腺癌相關(guān)MPCs的研究較少。本研究旨在探討乳腺癌MPCs患者的臨床病理特征及預(yù)后影響因素。

1 材料與方法

1.1 資料

收集2005年1月至2015年12月8 786例就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的乳腺癌患者的臨床病理資料，其中229例患者診斷為乳腺癌MPCs，且均行乳腺癌相關(guān)術(shù)式，排除初診為Ⅳ期的乳腺癌患者，為避免混淆，3例診斷為三原發(fā)癌患者也被排除。本研究篩選出226例MPCs患者，均經(jīng)組織病理學(xué)證實為惡性腫瘤。

1.2 觀察指標(biāo)

226例乳腺MPCs患者初診時均行乳腺超聲、鉬靶或粗針穿刺檢查，并經(jīng)病理學(xué)證實為惡性腫瘤。臨床隨訪包括患者的復(fù)診，腫瘤標(biāo)記物檢測和每6～12個月的乳房?？茩z查［6］。在必要的情況下，也可行腹部超聲、骨掃描、CT、MRI或PET-CT檢查。乳腺癌分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）推薦的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（第六版）。MPCs患者的第二原發(fā)癌均由影像學(xué)和/或組織病理學(xué)證實為惡性腫瘤。根據(jù)第二原發(fā)癌與乳腺癌發(fā)病的時間間隔，本研究將患者分為同時型MPCs組與異時型MPCs組。采用免疫組織化學(xué)方法檢測雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），陽性細(xì)胞≥10%為陽性標(biāo)準(zhǔn)。人表皮生長因子受體-2（HER-2）使用國際公認(rèn)的美國臨床腫瘤學(xué)會/美國病理學(xué)家協(xié)會（ASCO/CAP）指南推薦的評分系統(tǒng)。HER-2免疫組織化學(xué)染色0或（+）被判定為陰性，（+++）被判定為陽性，（++）者采用熒光原位雜交（FISH）進(jìn)行驗證或直接判定為陰性［8］。

1.3 隨訪

通過門診、住院檢查或電話詢問方式進(jìn)行隨訪，隨訪至患者死亡或截止至2016年7月1日?？偵嫫冢╫verall survival，OS）是指第一原發(fā)癌的診斷時間至患者死亡或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。各組數(shù)據(jù)間的比較采用χ2檢驗，應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌MPCs的發(fā)病部位

226例患者中74例（32.7%）為同時型MPCs，152例（67.3%）為異時型MPCs。相對于異時型MPCs，同時型MPCs臨床上相對少見。在226例患者中甲狀腺癌是最常見的第二原發(fā)癌，占39.8%（90/226），其次是婦科系統(tǒng)腫瘤（包括卵巢、宮頸、子宮、外陰），占25.7%（58/226），見表1。

2.2 乳腺癌MPCs患者的臨床病理特征

226例患者確診乳腺癌的中位年齡為58（31～91）歲，62.4%（141/226）患者確診為乳腺癌的年齡＞50歲。異時型MPCs組確診為乳腺癌的患者年齡偏大（76.3%vs.23.7%，P＜0.001），而同時型MPCs組則偏向于年輕患者（66.2%vs.33.8%，P＜0.001）。無論同時型MPCs還是異時型MPCs，患者臨床病理特征均以腫瘤負(fù)荷大及ER受體陽性多見（表2）。

表1 226例乳腺癌MPCs的發(fā)病部位 n（%）Table 1 Site and numbers of 226 multiple primary cancersn(%)

表2 226例乳腺癌MPCs患者的臨床病理特征 n（%）Table 2 Clinical and pathological characteristics of 226 patients with MPCsn(%)

2.3 預(yù)后

226例患者的中位隨訪時間為84.75（4.1～384.5）個月，3年和5年的總生存率分別為91.7%和82.9%。同時型MPCs組和異時型MPCs組患者的5年生存率分別為60.4%和91.4%，中位生存期分別為105.79（8.54～384.53）個月和41.54（4.07～109）個月，異時型MPCs組患者預(yù)后佳（P＜0.001，圖1）；年齡＜50歲及年齡≥50歲患者的中位生存期分別為63.33（7.95～312.54）個月和67.22（4.07～384.53）個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.038，圖2A）；T分期為Tis～T1和T2～4患者的中位生存期分別為84.53（4.07～384.53）個月和56.00（7.95～216.54）個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，圖2B）；ER為陽性和陰性患者的中位生存期分別為66.83（4.07～384.53）個月和66.40（8.54～192.07）個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.045，圖2C）；N分期為N0和N1～3患者的中位生存期分別為67.22（4.07～384.53）個月和62.16（7.95～348.55）個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.011，圖2D）。單因素分析顯示，低齡、腫瘤負(fù)荷大、ER受體陰性、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和同時型MPCs的患者預(yù)后差（P＜0.05，表3）。Cox多因素分析顯示，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及MPCs的類型是乳腺癌MPCs患者預(yù)后的獨立影響因素（P＜0.05，表4）。

圖1 同時型MPCs組和異時型MPCs組患者總生存期的比較Figure 1 Overall survival curve of patients in the synchronous group and metachronous group

圖2 乳腺癌MPCs患者的年齡、腫瘤大小、雌激素受體及淋巴結(jié)分期的生存比較Figure 2 Comparison of OS by age,tumor size,ER status,and lymph metastases

表3 226例乳腺癌MPCs患者預(yù)后的單因素分析Table 3 Univariate survival analysis of prognostic factors in 226 patients with MPCs

表4 226例乳腺癌MPCs患者預(yù)后的多因素分析Table 4 Multivariate survival analysis of prognostic factors in 226 patients with MPCs

表4 226例乳腺癌MPCs患者預(yù)后的多因素分析（續(xù)表4）Table 4 Multivariate survival analysis of prognostic factors in 226 patients with MPCs

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)以及分子靶向治療的進(jìn)展和應(yīng)用，許多癌癥患者的生存期明顯延長，進(jìn)而可能增加發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌MPCs的發(fā)病率為2.6%（226/8 786），低于韓國報道的11.7%（962/8 204）［2］，可能與本研究機(jī)構(gòu)的人口地域分布不同和較多患者術(shù)后失訪導(dǎo)致大量臨床數(shù)據(jù)丟失有關(guān)。同時，在第二原發(fā)惡性腫瘤中，甲狀腺癌和婦科系統(tǒng)腫瘤最常見，分別占第一位和第二位，這與女性甲狀腺癌和婦科系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率在近幾年快速增長密切相關(guān)。另外，一些針對腫瘤的治療手段可增加患者第二原發(fā)癌的發(fā)生，如乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬，增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險［8］。

一項Meta分析顯示，腫瘤生存患者更易篩查出第二原發(fā)癌［9］。本研究顯示，乳腺癌MPCs患者的臨床病理特征以腫瘤負(fù)荷大和ER受體陽性多見，相對于同時型MPCs，異時型MPCs更傾向于高齡人群，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和MPCs的類型是患者預(yù)后的獨立影響因素。異時型MPCs患者的預(yù)后較同時型MPCs的患者佳，這與之前乳腺癌MPCs［2］以及食管癌MPCs［10］的研究一致。另外，本研究顯示第二原發(fā)癌的發(fā)病部位對患者總生存無影響，其原因可能在于第二原發(fā)癌的發(fā)病部位不是影響患者預(yù)后的因素，此外也與病例數(shù)太少、隨訪時間過短有關(guān)。

癌癥生存者以及腫瘤內(nèi)外科醫(yī)師都應(yīng)提高對MPCs和篩查重要性的認(rèn)識［11］。應(yīng)建立MPCs診療指南，對高危人群進(jìn)行定期篩查，加強(qiáng)患者隨訪和臨床監(jiān)測，以更早地發(fā)現(xiàn)并確診第二原發(fā)癌并進(jìn)行臨床干預(yù)［2］。本研究作為臨床回顧性分析，具有隨訪時間短和數(shù)據(jù)來源局限的不足；另外也缺乏對環(huán)境暴露、生活習(xí)慣、月經(jīng)、生育情況、第一原發(fā)癌治療手段及共同基因改變等方面的研究［12］。

綜上所述，在乳腺癌MPCs患者中，甲狀腺是最常見的第二原發(fā)腫瘤，腫瘤負(fù)荷大及ER受體陽性患者易發(fā)生乳腺癌MPCs，高齡患者易患異時型MPCs，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和MPCs的類型是患者預(yù)后的獨立影響因素，對乳腺癌MPCs患者的篩查、早期診斷、判斷預(yù)后及制定個體化治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。

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（2016-12-26收稿）

（2017-03-06修回）

Clinical characteristics and prognosis of multiple primary cancers involving breast cancer

Xixi ZHENG,Yongsheng JIA,Yehui SHI,Shufen LI,Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;E-mail:Tongzhongsheng@tjmuch.com
Department of Internal Medicine-Oncology of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjins Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by the National Science and Technology Pillar Program(No.2015BAI12B15)

Objective:To investigate the clinical characteristics and prognoses of breast cancer patients with other multiple primary cancers(MPCs).Methods:A total of 226 patients who underwent surgery for breast cancer and other MPCs at Tianjin Medical University Cancer Inseitute and Hospital between January 2005 and December 2015 were retrospectively selected.Clinical and pathological features and prognostic factors were investigated using univariate and multivariate analyses.Results:Of the 226 patients with breast cancer,74(32.7%)had synchronous cancers and 152(67.3%)had metachronous cancers.Thyroid was the most prevalent cancer among the accompanying malignancies,affecting 90 patients.During a mean follow-up duration of 84.75(4.13-84.5)months,the 3-year and 5-year overall survival rates of the 226 patients were 91.7%and 82.9%,respectively.Patients with MPCs showed a large tumor size(65.5%vs.34.5%,P=0.005)and were positive for ER(76.1%vs.23.9%,P=0.046)at the time of breast cancer diagnosis.The metachronous MPC group mainly comprised the elderly compared with the synchronous MPC group(62.4%vs.37.6%,P＜0.001).MPC patients presenting with early lymph node stage(HR:0.341-0.932,P=0.025)and metachronous cancers(HR:0.033-0.220,P＜0.001)exhibited a better prognosis than the others.Conclusion:Thyroid cancer was the most frequently accompanying tumor.Patients with MPCs showed a large tumor size and were positive for ER.The metachronous MPC group demonstrated a preference for older people. Lymph node stage and style of MPCs are the independent factors for prognosis.

multiple primary cancer,breast cancer,clinicopathological characteristics,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.05.455

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家科技支撐計劃課題（編號：2015BAI12B15）資助

佟仲生 tongzhongsheng@tjmuch.com

鄭希希 專業(yè)方向為乳腺惡性腫瘤臨床治療及基礎(chǔ)研究。

E-mail：2197078914@qq.com